Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

LOVENOX 8 000 UI/0,8 mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Enoxaparine sodique
laboratoire: Sanofi-Aventis France

Solution injectable
Boîte de 2 Seringues préremplies avec système de sécurité de 0,8 mL
Toutes les formes
17,34€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 18,16 €

Précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

Mises en garde spéciales

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 Kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d'emploi).

Utilisation chez l'enfant

En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

Prothèses valvulaires cardiaques mécaniques

L'utilisation de l'énoxaparine en prophylaxie des accidents thrombo-emboliques chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n'a pas été spécifiquement étudiée.

Cependant, des cas isolés de thrombose de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'énoxaparine en prévention des accidents thrombo-emboliques.

Femmes enceintes

Dans une étude clinique menée chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques et recevant 100 UI anti-Xa/kg deux fois par jour d'énoxaparine pour réduire le risque d'accident thromboembolique, deux femmes sur huit ont développé une thrombose ayant entraîné une obstruction de la valve ayant entraîné la mort maternelle et foetale. De plus, des cas isolés de thrombose de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques chez des femmes enceintes recevant de l'énoxaparine en prévention des accidents thromboemboliques ont été rapportés après commercialisation. Le risque d'accidents thromboemboliques pourrait donc être plus élevé chez ces patientes.

Précautions d'emploi

Hémorragie

Comme avec tous les anticoagulants, des saignements peuvent se produire ( voir rubrique Effets indésirables ). En cas de saignement, l'origine de cette hémorragie devra être recherchée, et un traitement approprié devra être mis en place.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient:

Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatine est exprimée en mg/l, multiplier par un facteur 8,8.

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives ( voir rubrique Contre-indications ).

Surveillance biologique

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l'Héparine (ou TIH de type II).

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients ( voir aussi rubrique Effets indésirables ). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

§ avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

§ puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

§ puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

§ ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %,

§ atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0.1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

§ une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

§ une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150.000/mm3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de l'ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1- un contrôle immédiat de la numération,

2- la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3- la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou lepirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK.

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min): en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives ( voir rubrique Contre-indications ),

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité),

o une hémorragie inexpliquée.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire:

· environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4ème heure après la 7ème administration pour l'énoxaparine, délivrée à la dose de 100 UI anti-Xa/kg/injection 2 fois par 24 h, a été de 1,20±0,17 UI anti-Xa/ml.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA)

Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM.

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.

Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie.

Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux, ou chez les patients ayant subi une chirurgie du rachis ou présentant une déformation de la colonne vertébrale (spondylarthrite ankylosante, etc).

· Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien.

Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.

Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

· La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:

o insuffisance hépatique,

o antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

o maladies vasculaires de la choriorétine,

o en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,

o la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible,

o utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

Procédures de revascularisation par angioplastie coronaire

Afin de limiter les risques d'hémorragie en cas d'angioplastie coronaire lors du traitement de l'angor instable, de l'infarctus du myocarde sans onde Q et de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, il est recommandé de se conformer strictement aux intervalles préconisés entre les injections d'énoxaparine. Il est important de réaliser l'hémostase au point de ponction vasculaire après angioplastie coronaire. Si un dispositif d'occlusion est utilisé, le désilet peut être retiré immédiatement. Si une compression manuelle est effectuée, le désilet doit être retiré 6 heures après la dernière injection SC/IV d'énoxaparine. Si le traitement par énoxaparine est poursuivi, l'injection suivante doit être effectuée au plus tôt 6 à 8 heures après le retrait du désilet. Une surveillance du site de ponction doit être effectuée afin de détecter tout signe d'hémorragie ou d'hématome.

Interactions avec d'autres médicaments

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicyclés).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

+ A.I.N.S (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants oraux

Potentialisation de l'action anticoagulante.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban

Augmentation du risque hémorragique.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'énoxaparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'énoxaparine lorsqu'elle est administrée à dose curative pendant toute la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'énoxaparine à dose curative pendant toute la grossesse.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.

Allaitement

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par énoxaparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Comment ça marche ?

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa et anti-IIa plasmatiques aux doses recommandées (méthodes amidolytiques validées) après administration sous-cutanée unique et répétée et après administration intraveineuse unique.

Biodisponibilité

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure.

Elle est exprimée en UI anti-Xa et est de 0.18 ± 0.04 (après 2000 UI anti-Xa), 0.43 ± 0.11 (après 4000 U I anti-Xa) - traitement prophylactique et de 1.01 ± 0.14 (après 10 000 UI anti-Xa) - traitement curatif.

Une injection en IV de 3000 UI anti-Xa en bolus suivie de 100 UI anti-Xa/kg en SC toute les 12 heures entraine un premier pic du taux de Facteur anti-Xa de 1,16 UI/ml (n=16) et une exposition moyenne correspondant à 88% du niveau de l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint dès le deuxième jour de traitement.

La pharmacocinétique de l'énoxaparine semble être linéaire dans l'intervalle de dose recommandé. La variabilité intra-patient et inter-patient est faible. Après des administrations sous-cutanées répétées d'une dose de 4000 UI anti-Xa une fois par jour chez des volontaires sains, l'état d'équilibre est atteint au 2ème jour avec une activité de l'énoxaparine moyenne supérieure d'environ 15% à celle obtenue après une dose unique. Les taux d'activité de l'énoxaparine à l'état d'équilibre sont bien prédits par la pharmacocinétique après administration unique. Après administration sous-cutanée répétée d'une dose de 100 UI anti-Xa/kg 2 fois par jour, l'état d'équilibre est atteint entre le 3ème et le 4ème jour avec une exposition moyenne supérieure d'environ 65% à celle d'une administration unique et avec des valeurs maximales et minimales d'activité anti-Xa d'environ 1,2 et 0,52 UI anti-Xa/ml respectivement. Sur la base de la pharmacocinétique de l'énoxaparine, cette différence à l'état d'équilibre est attendue et se situe dans la zone thérapeutique.

Après administration sous-cutanée l'activité anti-IIa plasmatique est environ 10 fois plus faible que l'activité anti-Xa. L'activité anti-IIa maximale moyenne est observée environ 3 à 4 heures après l'injection sous-cutanée et atteint 0,13 UI anti-IIa/ml après administration répétée d'une dose de 100 UI anti-Xa/kg 2 fois par jour.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'énoxaparine et le thrombolytique en cas d'association.

Distribution

Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine est d'environ 5 litres et est proche du volume sanguin.

Métabolisme

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Elimination

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie apparente d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

L'élimination de l'énoxaparine apparaît monophasique avec une demi-vie d'environ 4 heures après administration unique et jusqu'à environ 7 heures après administration répétée par voie SC.

Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

L'élimination de l'énoxaparine et de ses métabolites s'effectue par voie rénale (mécanisme non saturable) et par voie biliaire.

La clairance rénale en forme de fragments possédant une activité anti-Xa représente environ 10 % de la dose administrée et l'excrétion rénale totale des produits actifs et inactifs 40 % de la dose.

Populations à risque

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir Rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) :

Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (voir Rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lovenox existe aussi sous ces formes

Lovenox