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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

METHOTREXATE BELLON 5 mg 2,5 mg/mL

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 02.05.2011

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Méthotrexate
laboratoire: Sanofi-Aventis France

Solution injectable
Boîte de 1 Flacon de 2 ml
Toutes les formes
2,25€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 3,07 €

Précautions d'emploi

MISES EN GARDE :
- Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en coprescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
- Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise sous traitement.
- Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
- Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
- En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.
- Ce médicament est tératogène.
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d'effectuer un bilan biologique initial :
. hématologique : NFS, plaquettes,
. rénal : créatinine (clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft),
. hépatique : ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies des hépatites B et C.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Dans les indications d'oncologie, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la NFS et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
- Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthropathie idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :
. de l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois, puis mensuelle ;
. de l'état rénal (créatinine), de l'état hépatique (ALAT, albumine, bilirubine) : surveillance mensuelle.
- Lorsqu'il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), la nécessité d'une biopsie hépatique avant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiques actuelles.
L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risques tels que consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques.
- En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d'ajuster les doses nécessaires à l'efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
- En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.
- L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
- L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m² à 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
- L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES :
Anticoagulants oraux :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Phénytoïne, fosphénytoïne (à visée prophylactique de l'éventuelle action convulsivante de l'anticancéreux) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, mitoxantrone, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
- Vaccin anti-amaril (fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
- Phénylbutazone :
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales, augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par le phénylbutazone).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
ASSOCIATION FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Phénytoïne, fosphénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, mitoxantrone, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus.
Décrit pour doxorubicine, étoposide.
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE :
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Probénécide :
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
- Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) :
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi que par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
- Aspirine :
Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés), pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine.
- Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate) :
Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
- AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 :
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).
Pour le kétoprofène : respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.
- Pénicillines :
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire par les pénicillines.
ASSOCIATION FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Sulfamides antibactériens :
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains sulfamides.
Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
- AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 :
Pour des doses de méthotrexate inférieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
- Ciclosporine :
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.
En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.
Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.
Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
Allaitement :
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.

Comment ça marche ?

ABSORPTION :
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
DISTRIBUTION :
- Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50%.
- Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.
- Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. - Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
- Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
METABOLISME :
- Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
- Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.
- Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.
ELIMINATION :
- L'élimination est principalement rénale.
- Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures : 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
- Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
- Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.