Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

NAVELBINE 10 mg/1 ml Injectable bo¯te de 1 flacon de 1 mL

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2016

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Vinorelbine
laboratoire: Pierre Fabre Medicament

Solution injectable
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Mises en garde spÚciales

Navelbine doit Ûtre administrÚ sous la supervision d'un mÚdecin expÚrimentÚ dans l'usage des chimiothÚrapies.

L'inhibition du systÞme hÚmatopo´Útique Útant le principal risque associÚ Ó Navelbine, la conduite du traitement doit Ûtre effectuÚe sous contr¶le hÚmatologique rigoureux avant toute nouvelle injection (dÚtermination du taux d'hÚmoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).

La toxicitÚ limitante est la neutropÚnie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7Þme et le 14Þme jours suivant l'administration et est rapidement rÚversible dans les 5 Ó 7 jours qui suivent.

Si le taux de neutrophiles est infÚrieur Ó 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes infÚrieur Ó 100000/mm3, l'administration doit Ûtre retardÚe jusqu'Ó normalisation de ces paramÞtres.

En cas de signes ou de sympt¶mes Úvocateurs d'une infection, il faut procÚder sans tarder Ó des examens complÚmentaires.

La prise de ce mÚdicament avec un vaccin vivant attÚnuÚ est dÚconseillÚe (pour le vaccin contre la fiÞvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandÚe lorsque Navelbine est utilisÚ en mÛme temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce mÚdicament avec la phÚnyto´ne, la fosphÚnyto´ne, l'itraconazole ou le posaconazole est dÚconseillÚe (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

PrÚcautions particuliÞres d'emploi

Une prudence accrue est recommandÚe chez tous les patients prÚsentant des antÚcÚdents de pathologie cardiaque ischÚmique (voir rubrique Effets indÚsirables).

La pharmacocinÚtique de Navelbine n'est pas modifiÚe chez les patients prÚsentant une insuffisance hÚpatique sÚvÞre ou modÚrÚe. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

L'excrÚtion rÚnale Útant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinÚtique pour rÚduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rÚnaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration.)

Navelbine ne doit pas Ûtre administrÚ en mÛme temps qu'une radiothÚrapie dont les champs incluent le foie.

Eviter toute contamination accidentelle de l'oeil : risque d'irritation sÚvÞre, voire ulcÚration de la cornÚe si le produit est projetÚ sous pression. En cas de contact, lavez immÚdiatement l'oeil Ó l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium Ó 9 mg/ml (0,9%).

Interactions avec d'autres médicaments

Interactionsá communes Ó tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquÚes (voir rubrique Contre-indications)

+        Vaccin contre la fiÞvre jaune : risque de maladie vaccinale gÚnÚralisÚe mortelle.

Associations dÚconseillÚes (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi)

+        Vaccins vivants attÚnuÚs (pour le vaccin contre la fiÞvre jaune, voir associations contre-indiquÚes).

Risque de maladie vaccinale gÚnÚralisÚe Úventuellement mortelle. Ce risque est majorÚ chez les sujets dÚjÓ immunodÚprimÚs par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivÚ lorsqu'il existe (poliomyÚlite).

+        PhÚnyto´ne (et, par extrapolation, fosphÚnyto´ne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorptioná digestive de la seule phÚnyto´ne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicitÚ ou de perte d'efficacitÚ du cytotoxique par augmentation de son mÚtabolisme hÚpatique par la phÚnyto´ne ou la fosphÚnyto´ne.

Associations faisant l'objet d'une prÚcaution d'emploi

+        Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hÚmorragique au cours des affections tumorales. De surcro¯t, possible interaction entre les AVK et la chimiothÚrapie. Contr¶le plus frÚquent de l'INR.

Associations Ó prendre en compte

+        Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus) :

ImmunodÚpression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifÚratif.

Interactions spÚcifiques aux vinca-alcalo´des

Associations dÚconseillÚes (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi)

+        Itraconazole, posaconazole

Majoration de la neurotoxicitÚ de l'antimitotique par diminution de son mÚtabolisme hÚpatique par l'itraconazole ou le posaconazole.

Associations faisant l'objet d'une prÚcaution d'emploi

+        Inhibiteurs de protÚases

Majoration de la toxicitÚ de l'antimitotique, par diminution de son mÚtabolisme hÚpatique par l'inhibiteurs de protÚase. Surveillance clinique Útroite et adapatation Úventuelle de la posologie de l'antimitotique.

Associations Ó prendre en compte

+        Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicitÚ pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcalo´des (voir rubrique Effets indÚsirables).

+        Les vinca-alcalo´des Útant reconnus comme des substrats de la glyco-protÚine P, et en l'absence d'Útudes spÚcifiques, des prÚcautions doivent Ûtre exercÚes lors de l'association de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.

IntÚractions spÚcifiques a la vinorelbine

Etant donnÚ que le CYP3A4 est principalement impliquÚ dans le mÚtabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec des puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

L'association de Navelbine avec d'autres mÚdicaments connus pour leur toxicitÚ mÚdullaire est susceptible d'aggraver les effets indÚsirables myÚlosuppressifs.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinÚtique mutuelle lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopÚnies a ÚtÚ supÚrieure lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de la Navelbine en monothÚrapie.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Navelbine est suspectÚ de causer des effets tÚratogÞnes sÚrieux lors de l'administration durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Navelbineá est contre-indiquÚ lors de la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Si l'administration de Navelbine est une nÚcessitÚ vitale, une consultation mÚdicale concernant le risque d'effets dÚlÚtÞres chez l'enfant doit Ûtre effectuÚe lorsque que le traitement est envisagÚ chez la femme enceinte. Si une grossesse se produit durant le traitement, un conseil gÚnÚtique doit Ûtre proposÚ et ce, quelque soit le moment d'apparition de la grossesse.

Femmes en Ôge de procrÚer

Les femmes en Ôge de procrÚer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu'Ó 3 mois aprÞs le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

L'excrÚtion de Navelbine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrÚtion de Navelbine dans le lait n'a pas ÚtÚ ÚtudiÚe chez l'animal. Un risque durant l'allaitement ne peut Ûtre exclu. Par consÚquent, l'allaitement doit Ûtre arrÛtÚ avant de dÚbuter un traitement avec Navelbineá (voir rubrique Contre-indications).

FertilitÚ

Les hommes traitÚs avec Navelbine doivent Ûtre avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'Ó 3 mois aprÞs le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Avant tout traitement, il est conseillÚ d'envisager de conserver le sperme Ó cause du risque d'infertilitÚ irrÚversible suite au traitement avec la vinorelbine.

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune Útude sur l'aptitude Ó conduire ou Ó utiliser des machines n'a ÚtÚ effectuÚe ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n'affecte pas ces activitÚs. Cependant, la prudence est nÚcessaire chez les patients traitÚs avec la vinorelbine au regard des effets indÚsirables liÚs Ó ce mÚdicament.

Comment ça marche ?

Les paramÞtres pharmacocinÚtiques de la vinorelbine ont ÚtÚ ÚvaluÚs dans le sang.

Distribution

Le volume de distribution Ó l'Útat d'Úquilibre est grand : 21,2 l/kg (extrÛmes : 7,5-39,7 l/kg) caractÚristique d'une large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protÚines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liÚe aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La pÚnÚtration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en tÚmoigne le rapport moyen des concentrations tissu/ serum, dÚtectÚ par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supÚrieur Ó 300. La vinorelbine n'a pas ÚtÚ dÚtectÚe au niveau du systÞme nerveux central.

Biotransformation

Tous les mÚtabolites de la vinorelbine sont formÚs par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 Ó l'exception de la 4-O-dÚacÚtyl-vinorelbine qui semble Ûtre formÚe par les carboxylestÚrases. La 4-O-dÚacÚtyl-vinorelbine est le seul mÚtabolite actif et le principal mÚtabolite dÚtectÚ dans le sang. Le mÚtabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison

Elimination

La demi-vie moyenne d'Úlimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est ÚlevÚe : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrÛmes : 0,32-1,26 l. h-1.kg-1) et proche du dÚbit sanguin hÚpatique. L'Úlimination rÚnale est faible (< 20% de la dose administrÚe) et se fait essentiellement sous forme inchangÚe. L'excrÚtion biliaire est la voie d'Úlimination prÚdominante, sous forme de vinorelbine inchangÚe qui est le composÚ majoritaire retrouvÚ et de ses mÚtabolites

Populations particuliÞres

Insuffisants rÚnaux et hÚpatiques

Bien que l'impact des dysfonctions rÚnales sur l'Úlimination de la vinorelbine n'ait pas ÚtÚ ÚvaluÚ, il n'y a pas lieu de rÚduire la posologie chez les patients insuffisants rÚnaux car l'Úlimination rÚnale de vinorelbine est faible.

L'effet de l'insuffisance hÚpatique sur la pharmacocinÚtique de la vinorelbine a tout d'abord ÚtÚ ÚtudiÚ chez des patients atteints de mÚtastases hÚpatiques consÚcutives Ó un cancer du sein. L'Útude concluait qu'une modification de la clairance Útait observÚe uniquement lorsque le taux d'envahissement hÚpatique Útait supÚrieur Ó 75 %. Par ailleurs, une Útude de phase I a ÚtÚ menÚe chez des patients Ó fonction hÚpatique altÚrÚe : 6 patients en insuffisance modÚrÚe (bilirubinÚmie ú 2 fois la LSN et taux de transaminases ú 5 fois la LSN) traitÚs Ó la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sÚvÞre (bilirubinÚmie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traitÚs Ó la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients Útait similaire Ó celle des patients Ó fonction hÚpatique normale et dÚmontrait que la pharmacocinÚtique de la vinorelbine n'est pas modifiÚe en cas d'insuffisance hÚpatique quelqu'en soit le degrÚ. Cependant,á par mesure de prÚcaution, il est recommandÚ de rÚduire la posologie Ó 20mg/m? et de surveiller Útroitement les paramÞtres hÚmatologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hÚpatique sÚvÞre.

Personnes ÔgÚes

Un Útude effectuÚe avec Navelbine chez des personnes ÔgÚes (≥ 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non Ó petites cellules a dÚmontrÚ que les paramÞtres pharmacocinÚtiques de la vinorelbine n'Útaient pas modifiÚs avec l'Ôge. Cependant, sachant que les personnes ÔgÚes sont fragiles, il est nÚcessaire d'Ûtre prudent lors de l'augmentation des doses de Navelbine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

CorrÚlation pharmacodynamie/pharmacocinÚtique

Une forte corrÚlation a ÚtÚ Útablie entre l'exposition sanguine Ó la vinorelbine et la leucopÚnie ainsi que la neutropÚnie.