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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

OLYSIO 150 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Siméprévir
laboratoire: Janssen Cilag Internat NV

Gélule
Boîte de 4 Plaquettes de 7
Toutes les formes

Précautions d'emploi

En général

L'efficacité d'OLYSIO n'a pas été étudiée chez les patients avec un VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6 ; par conséquent, OLYSIO ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

OLYSIO ne doit pas être administré en monothérapie mais doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC.

En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association à OLYSIO dans le traitement de l'HCC, OLYSIO doit également être arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-prescrits avant l'instauration d'un traitement par OLYSIO. Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à ces médicaments sont également applicables lorsqu'ils sont utilisés en association avec OLYSIO.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation d'OLYSIO pour le retraitement des patients ayant échoué à un traitement à base d'inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Données de sécurité précliniques).

Utilisation du siméprévir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a

L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine est réduite de façon importante chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement comparée à l'efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a est fortement recommandée lorsqu'un traitement par OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine est envisagé. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme Q80K ou lorsque le test n'est pas disponible.

Les données sont trop limitées pour évaluer si la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a réduit l'efficacité du siméprévir lorsque OLYSIO est utilisé en association aux autres antiviraux à action directe contre le VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'attente de données de confirmation, la recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K doit être envisagée avant l'instauration d'OLYSIO en association au sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a.

Traitement sans interféron

Les traitements sans interféron avec OLYSIO n'ont pas fait l'objet d'étude de phase 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le schéma de traitement optimal et sa durée n'ont pas été établis. Le traitement sans interféron avec OLYSIO ne doit être utilisé que chez les patients intolérants ou inéligibles à un traitement par interféron, et devant être traités de façon urgente.

Co-administration avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC

OLYSIO doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante d'OLYSIO et du télaprevir ou du bocéprevir. Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur co-administration est déconseillée (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

OLYSIO en association au peg-interféron alfa-2b

Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le groupe siméprévir en association au peg-interféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS12 plus faibles et ont également présenté plus fréquemment un échappement virologique et une rechute virologique comparativement aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Grossesse et contraception

OLYSIO ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec OLYSIO.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été observées avec OLYSIO en association à d'autres médicaments (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés du risque de réactions de photosensibilité et de l'importance d'utiliser des mesures de protection solaire appropriées au cours du traitement par OLYSIO. L'exposition excessive au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage doivent être évitées durant le traitement par OLYSIO. En cas de survenue de réactions de photosensibilité, l'arrêt du traitement par OLYSIO doit être envisagé et les patients doivent être surveillés jusqu'à disparition des symptômes.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées avec OLYSIO en association à d'autres médicaments (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche d'une possible aggravation de l'éruption cutanée, incluant l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, OLYSIO et les autres médicaments utilisés en association dans le traitement de l'HCC doivent être arrêtés et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes.

Insuffisance hépatique

L'exposition plasmatique au siméprévir augmente significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). La sécurité et l'efficacité d'OLYSIO n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ou chez les patients présentant une décompensation ; par conséquent, une précaution particulière est recommandée lors de la prescription d'OLYSIO chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Examens biologiques pendant le traitement par OLYSIO, peg-interféron alfa et ribavirine

Les taux d'ARN du VHC doivent être controlés aux semaines 4 et 12 et dès que cliniquement approprié (voir également les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement ; rubrique Posologie et mode d'administration). Il est recommandé d'utiliser une méthode quantitative sensible pour le suivi des taux d'ARN du VHC au cours du traitement.

Concernant les analyses biologiques à effectuer avant, pendant et après le traitement, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Ceci inclut des bilans hématologique et biochimique (notamment un dosage des enzymes hépatiques et de la bilirubine) ainsi que des tests de grossesse.

Interactions avec d'autres médicaments

La co-administration d'OLYSIO avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.

Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)

La sécurité et l'efficacité d'OLYSIO dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients co-infectés par le VHB n'ont pas été étudiées.

Patients transplantés

La sécurité et l'efficacité d'OLYSIO n'ont pas été étudiées chez les patients transplantés.

Excipient des gélules d'OLYSIO

Les gélules d'OLYSIO contiennent du lactose monohydraté. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments affectant l'exposition au siméprévir

La principale enzyme impliquée dans la biotransformation du siméprévir est le CYP3A4 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et d'autres médicaments peuvent avoir des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du siméprevir par l'intermédiaire du CYP3A4. La co-administration d'OLYSIO avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter significativement l'exposition plasmatique au siméprévir, alors que la co-administration avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut diminuer significativement l'exposition plasmatique au siméprévir et conduire à une perte d'efficacité (voir tableau 3). Par conséquent, la co-administration d'OLYSIO avec des inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Le transport hépatique du siméprévir s'effectue par l'intermédiaire de l'OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 tels que l'eltrombopag ou le gemfibrozil peuvent augmenter légèrement les concentrations plasmatiques du siméprévir.

Médicaments affectés par l'utilisation du siméprévir

Le siméprévir inhibe légèrement l'activité du CYP1A2 et l'activité du CYP3A4 intestinal, alors qu'il ne modifie pas l'activité du CYP3A4 hépatique. La co-administration d'OLYSIO avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 3). Le siméprévir n'a pas d'effet sur les CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vivo.

Le siméprévir inhibe les transporteurs OATP1B1 et P-gp. La co-administration d'OLYSIO avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OATP1B1 et P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 3).

Tableau d'interactions

Les interactions établies et théoriques entre le siméprévir et certains médicaments sont décrites dans le tableau 3 (les rapports des moyennes des moindres carrés avec intervalles de confiance à 90 % (IC 90 %) sont présentés, une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par le symbole « ↓ », l'absence de changement par le symbole « ↔ »). Sauf mention contraire, les études d'interactions ont été effectuées chez des adultes sains à la posologie recommandée de 150 mg de siméprévir une fois par jour.

Tableau 3 : Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments

Médicaments par aire thérapeutique

Effet sur les concentrations médicamenteuses

Rapports des moyennes des moindres carrés (IC 90 %)

Recommandation pour la co -administration

ANALEPTIQUE

Caféine

150 mg

caféine ASC 1,26 (1,21-1,32) ↑

caféine Cmax 1,12 (1,06-1,19) ↔

caféine Cmin non étudiée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine

0,25 mg

digoxine ASC 1,39 (1,16-1,67) ↑

digoxine Cmax 1,31 (1,14-1,51) ↑

digoxine Cmin non étudiée

(inhibition du transporteur P-gp)

Les concentrations de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour l'adaptation de la dose de digoxine jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché.

Amiodarone

Disopyramide

Flécaïnide

Mexilétine

Propafénone

Quinidine

Non étudié. De faibles augmentations des concentrations de ces antiarythmiques peuvent être attendues lorsque ces médicaments sont administrés par voie orale.

(inhibition du CYP3A4 intestinal)

L'inhibition du CYP3A4 par l'amiodarone peut entrainer de faibles augmentations des concentrations du siméprévir.

Des précautions sont nécessaires et un dosage du médicament et/ou une surveillance clinique (ECG) sont recommandés lors d'une administration par voie orale.

ANTICOAGULANTS

Warfarine

10 mg

S-warfarine ASC 1,04 (1,00-1,07) ↔

S-warfarine Cmax 1,00 (0,94-1,06) ↔

S-warfarine Cmin non étudiée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Il est toutefois recommandé de surveiller le rapport international normalisé (INR).

ANTIÉPILEPTIQUES

Carbamazépine Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne

Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(forte induction du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec ces antiépileptiques car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

ANTIDÉPRESSEURS

Escitalopram

10 mg une fois par jour

escitalopram ASC 1,00 (0,97-1,03) ↔

escitalopram Cmax 1,03 (0,99-1,07) ↔

escitalopram Cmin 1,00 (0,95-1,05) ↔

siméprévir ASC 0,75 (0,68-0,83)

siméprévir Cmax 0,80 (0,71-0,89)

siméprévir Cmin 0,68 (0,59-0,79)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

ANTIHISTAMINIQUES

Astémizole

Terfénadine

Non étudié. L'astémizole et la terfénadine peuvent provoquer une arythmie cardiaque. De faibles augmentations des concentrations de ces antihistaminiques peuvent survenir.

(inhibition du CYP3A4 intestinal)

La co-administration d'OLYSIO et de l'astémizole ou de la terfénadine n'est pas recommandée.

ANTI -INFECTIEUX

Antibiotiques (administration systémique)

Azithromycine

Non étudié. Compte-tenu des modalités d'élimination de l'azithromycine, aucune interaction n'est attendue entre l'azithromycine et le siméprévir.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Érythromycine

500 mg trois fois par

jour

érythromycine ASC 1,90 (1,53-2,36) ↑

érythromycine Cmax 1,59 (1,23-2,05) ↑

érythromycine Cmin 3,08 (2,54-3,73) ↑

siméprévir ASC 7,47 (6,41-8,70) ↑

siméprévir Cmax 4,53 (3,91-5,25) ↑

siméprévir Cmin 12,74 (10,19-15,93) ↑

(inhibition du CYP3A4 et du transporteur P-gp à la fois par l'érythromycine et le siméprévir)

La co-administration d'OLYSIO et de l'érythromycine par voie systémique n'est pas recommandée.

Clarithromycine Télithromycine

Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(forte inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et de la clarithromycine ou de la télithromycine n'est pas recommandée.

Antifongiques (administration systémique)

Itraconazole

Kétoconazole*

Posaconazole

Non étudié. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(forte inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et de l'itraconazole, du kétoconazole ou du posaconazole par voie systémique n'est pas recommandée.

Fluconazole Voriconazole

Non étudié. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(inhibition légère à modérée du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et du fluconazole ou du voriconazole par voie systémique n'est pas recommandée.

Antimycobactériens

Bédaquiline

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Rifampicine1

600 mg une fois par

jour

rifampicine ASC 1,00 (0,93-1,08) ↔

rifampicine Cmax 0,92 (0,80-1,07) ↔

rifampicine Cmin non étudiée

25-désacétyl-rifampicine ASC 1,24 (1,13-1,36) ↑

25-désacétyl-rifampicine Cmax 1,08 (0,98-1,19) ↔

25-désacétyl-rifampicine Cmin non étudiée siméprévir ASC 0,52 (0,41-0,67)

siméprévir Cmax 1,31 (1,03-1,66) ↑

siméprévir Cmin 0,08 (0,06-0,11)

(induction du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec la rifampicine car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

Rifabutine

Rifapentine

Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(induction du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec la rifabutine ou la rifapentine car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

ANTITUSSIFS

Dextrométhorphane (DXM)

30 mg

DXM ASC 1,08 (0,87-1,35) ↑

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57) ↑

DXM Cmin non étudiée

dextrorphane ASC 1,09 (1,03-1,15) ↔

dextrorphane Cmax 1,03 (0,93-1,15) ↔

dextrorphane Cmin non étudiée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

INHIBITEURS CALCIQUES (administration orale)

Amlodipine

Bépridil

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine

Nisoldipine

Vérapamil

Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent survenir lorsqu'ils sont administrés par voie orale.

(inhibition du CYP3A4 intestinal et du transporteur P-gp)

L'inhibition légère du CYP3A4 par l'amlodipine et l'inhibition modérée du CYP3A4 par le diltiazem et le vérapamil peuvent entraîner une augmentation des concentrations du siméprévir

Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique des patients est recommandée lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés par voie orale.

GLUCOCORTICOÏDES

Dexaméthasone (systémique)

Non étudié. Des diminutions des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(induction modérée du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec la dexaméthasone systémique car la coadministration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

Budésonide

Fluticasone Méthylprednisolone Prednisone

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

MÉDICAMENTS GASTRO-INTESTINAUX

Anti-acides

Par exemple, hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs H2

Par exemple,

cimétidine, nizatidine, ranitidine

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Agents propulsifs

Cisapride

Non étudié. Le cisapride peut causer des arythmies cardiaques. Une augmentation des concentrations de cisapride est possible.

(inhibition du CYP3A4 intestinal)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec le cisapride.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg

oméprazole ASC 1,21 (1,00-1,46) ↑

oméprazole Cmax 1,14 (0,93-1,39) ↑

oméprazole Cmin non étudiée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Dexlansoprazole

Ésoméprazole

Lansoprazole

Pantoprazole

Rabéprazole

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

MÉDICAMENTS DU VHC

Antiviraux

Sofosbuvir2

400 mg une fois par

jour

sofosbuvir ASC 3,16 (2,25-4,44) ↑

sofosbuvir Cmax 1,91 (1,26-2,90) ↑

sofosbuvir Cmin non étudiée

GS-331007 ASC 1,09 (0,87-1,37) ↔

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

GS-331007 Cmin non étudiée

siméprévir ASC 0,94 (0,67-1,33) ↔

siméprévir Cmax 0,96 (0,71-1,30) ↔

siméprévir Cmin non étudiée

L'augmentation de l'exposition au sofosbuvir observée dans la sous-étude pharmacocinétique préliminaire n'est pas cliniquement

significative.

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Chardon-Marie

(Silybum marianum)

Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et du chardon-Marie n'est pas recommandée.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(induction du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec des produits contenant du millepertuis car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

MÉDICAMENTS DU VIH

Antirétroviraux - Antagoniste du CCR5

Maraviroc

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'un ou l'autre médicament en cas de co-administration d'OLYSIO et de maraviroc.

Antirétroviraux - inhibiteur de l'intégrase

Raltégravir

400 mg deux fois par jour

raltégravir ASC 1,08 (0,85-1,38) ↑

raltégravir Cmax 1,03 (0,78-1,36) ↔

raltégravir Cmin 1,14 (0,97-1,36) ↑

siméprévir ASC 0,89 (0,81-0,98) ↔

siméprévir Cmax 0,93 (0,85-1,02) ↔

siméprévir Cmin 0,86 (0,75-0,98)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Antirétroviraux - inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Éfavirenz

600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC 0,90 (0,85-0,95) ↔

éfavirenz Cmax 0,97 (0,89-1,06) ↔

éfavirenz Cmin 0,87 (0,81-0,93) ↔

siméprévir ASC 0,29 (0,26-0,33)

siméprévir Cmax 0,49 (0,44-0,54)

siméprévir Cmin 0,09 (0,08-0,12)

(induction du CYP3A4)

Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec l'éfavirenz car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.

Rilpivirine

25 mg une fois par jour

rilpivirine ASC 1,12 (1,05-1,19) ↔

rilpivirine Cmax 1,04 (0,95-1,13) ↔

rilpivirine Cmm 1,25 (1,16-1,35) ↑

siméprévir ASC 1,06 (0,94-1,19) ↔

siméprévir Cmax 1,10 (0,97-1,26) ↑

siméprévir Cmm 0,96 (0,83-1,11) ↔

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Autres INNTI (Delavirdine

Étravirine

Névirapine)

Non étudié. Des modifications des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(induction [étravirine ou névirapine] ou inhibition [delavirdine] du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et de la delavirdine, de l'étravirine ou de la névirapine n'est pas recommandée.

Antirétroviraux - inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (IN(t)TI)

Fumarate de ténofovir

disoproxil

300 mg une fois par jour

ténofovir ASC 1,18 (1,13-1,24) ↔

ténofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30) ↑

ténofovir Cmm 1,24 (1,15-1,33) ↑

siméprévir ASC 0,86 (0,76-0,98)

siméprévir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

siméprévir Cm m 0,93 (0,78-1,11)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Autres INTI

(Abacavir,

Didanosine,

Emtricitabine,

Lamivudine,

Stavudine,

Zidovudine)

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Antirétroviraux - inhibiteurs de protéase (IP)

Darunavir/ritonavir3

800/100 mg une fois par jour

darunavir ASC 1,18 (1,11-1,25) ↑

darunavir Cmax 1,04 (0,99-1,10) ↔

darunavir Cmm 1,31 (1,13-1,52) ↑

ritonavir ASC 1,32 (1,25-1,40) ↑

ritonavir Cmax 1,23 (1,14-1,32) ↑

ritonavir Cmm 1,44 (1,30-1,61) ↑

siméprévir ASC 2,59 (2,15-3,11) ↑*

siméprévir Cmax 1,79 (1,55-2,06) ↑*

siméprévir Cmm 4,58 (3,54-5,92) ↑*

*    darunavir/ritonavir + siméprévir 50 mg comparé à siméprévir 150 mg seul

(forte inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et du darunavir/ritonavir n'est pas recommandée.

Ritonavir1

100 mg deux fois par jour

siméprévir ASC 7,18 (5,63-9,15) ↑

siméprévir Cmax 4,70 (3,84-5,76) ↑

siméprévir Cmm 14,35 (10,29-20,01) ↑

(forte inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et du ritonavir n'est pas recommandée.

Autres IP du VIH boostés ou non par le ritonavir (par exemple, Atazanavir, (Fos)amprénavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)

Non étudié. Des modifications des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(induction ou inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et d'un IP du VIH, avec ou sans ritonavir, n'est pas recommandée.

Médicaments contenant du cobicistat

Non étudié. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.

(forte inhibition du CYP3A4)

La co-administration d'OLYSIO et des médicaments contenant du cobicistat n'est pas recommandée.

INHIBITEURS DE L'HMG Co -A RÉDUCTASE

Rosuvastatine

10 mg

rosuvastatine ASC 2,81 (2,34-3,37) ↑

Lors de la co-administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la rosuvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.

rosuvastatine Cmax 3,17 (2,57-3,91) ↑

rosuvastatine Cmin non étudiée

(inhibition du transporteur OATP1B1)

Pitavastatine

Pravastatine

Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques de la pitavastatine et de la pravastatine sont attendues.

(inhibition du transporteur OATP1B1)

Lors de la co-administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la pitavastatine et de la pravastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.

Atorvastatine 40 mg

atorvastatine ASC 2,12 (1,72-2,62) ↑

atorvastatine Cmax 1,70 (1,42-2,04) ↑

atorvastatine Cmin non étudiée

2-OH-atorvastatine ASC 2,29 (2,08-2,52) ↑

2-OH-atorvastatine Cmax 1,98 (1,70-2,31) ↑

2-OH-atorvastatine Cmin non étudié

(inhibition du transporteur OATP1B1 et/ou du CYP3A4)

L'inhibition de l'OATP1B1 par l'atorvastatine peut entrainer une augmentation des concentrations du siméprévir.

Lors de la co-administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de l'atorvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.

Simvastatine 40 mg

simvastatine ASC 1,51 (1,32-1,73) ↑

simvastatine Cmax 1,46 (1,17-1,82) ↑

simvastatine Cmin non étudiée

simvastatine acide ASC 1,88 (1,63-2,17) ↑

simvastatine acide Cmax 3,03 (2,49-3,69) ↑

simvastatine acide Cmin non étudiée

(inhibition du transporteur OATP1B1 et/ou du CYP3A4)

Lors de la co-administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la simvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.

Lovastatine

Non étudié. Des augmentations des

concentrations plasmatiques de la lovastatine sont attendues.

(inhibition du transporteur OATP1B1 et/ou du CYP3A4)

Lors de la co-administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la lovastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.

Fluvastatine

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Éthinylestradiol et noréthindrone 0,035 mg une fois par jour /1 mg une fois par jour

éthinylestradiol ASC 1,12 (1,05-1,20) ↔

éthinylestradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27) ↑

éthinylestradiol Cmin 1,00 (0,89-1,13) ↔

noréthindrone ASC 1,15 (1,08-1,22) ↔

noréthindrone Cmax 1,06 (0,99-1,14) ↔

noréthindrone Cmin 1,24 (1,13-1,35) ↑

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine 100 mg

ciclosporine ASC 1,19 (1,13-1,26) ↑

ciclosporine Cmax 1,16 (1,07-1,26) ↑

ciclosporine Cmin non étudiée

L'inhibition de l'OATP1B1 par la ciclosporine peut entrainer une augmentation des concentrations du siméprévir.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration avec OLYSIO. Une surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée.

Tacrolimus

2 mg

tacrolimus ASC 0,83 (0,59-1,16)

tacrolimus Cmax 0,76 (0,65-0,90)

tacrolimus Cmin non étudiée

L'inhibition de l'OATP1B1 par le tacrolimus peut entrainer une augmentation des concentrations du siméprévir.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration avec OLYSIO. Une surveillance des concentrations sanguines de tacrolimus est recommandée.

Sirolimus

Non étudié. Une légère augmentation ou diminution des concentrations plasmatiques du sirolimus peut se produire.

Une surveillance des concentrations sanguines de sirolimus est recommandée.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES

Méthadone4

30-150 mg une fois par jour, dose individualisée

R(-) méthadone ASC 0,99 (0,91-1,09) ↔

R(-) méthadone Cmax 1,03 (0,97-1,09) ↔

R(-) méthadone Cmin 1,02 (0,93-1,12) ↔

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Buprénorphine

Naloxone

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Non étudié. De faibles augmentations des concentrations des inhibiteurs de la PDE-5 peuvent survenir.

(inhibition du CYP3A4 intestinal)

L'inhibition légère de l'OATP1B1 par le sildénafil peut entrainer une légère augmentation des concentrations du siméprévir.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration d'OLYSIO avec des doses de sildénafil, vardénafil, ou tadalafil indiqués pour le traitement des troubles de l'érection.

Une adaptation posologique de l'inhibiteur de la PDE-5 peut être nécessaire en cas de co-administration d'OLYSIO et de sildénafil ou tadalafil administré de façon chronique aux doses utilisées pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il convient d'envisager de débuter l'inhibiteur de PDE-5 à la dose la plus faible possible et d'augmenter si nécessaire la posologie en instaurant une surveillance clinique appropriée.

SÉDATIFS/ANXIOLYTIQUES

Midazolam

Oral : 0,075 mg/kg Intraveineux :

0,025 mg/kg

Oral :

midazolam ASC 1,45 (1,35-1,57)

midazolam Cmax 1,31 (1,19-1,45)

midazolam Cmin non étudiée

Intraveineux :

midazolam ASC 1,10 (0,95-1,26)

midazolam Cmax 0,78 (0,52-1,17)

midazolam Cmin non étudiée

(inhibition légère du CYP3A4 intestinal)

Les concentrations plasmatiques du midazolam après une administration intraveineuse sont restées inchangées puisque le siméprévir n'inhibe pas le CYP3A4 hépatique.

Des précautions sont nécessaires en cas de co-administration de ce médicament à indice thérapeutique étroit et d'OLYSIO par voie orale.

Triazolam (oral)

Non étudié. On peut s'attendre à de faibles augmentations des concentrations du triazolam.

(inhibition du CYP3A4 intestinal)

Des précautions sont nécessaires en cas de co-administration de ce médicament à indice thérapeutique étroit et d'OLYSIO par voie orale.

STIMULANTS

Méthylphénidate

Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Le sens de la flèche (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est fondé sur l'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit inférieur à (↓,) soit supérieur à (↑) l'intervalle 0,80-1,25.

1     Cette étude d'interaction a été effectuée à une dose supérieure à la dose recommandée pour le siméprévir évaluant l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de 150 mg de siméprévir une fois par jour.

2     Comparaison fondée sur les témoins historiques. L'interaction entre le siméprévir et le médicament a été évaluée lors d'une sous-étude pharmacocinétique préliminaire d'une étude de phase 2 menée chez 22 patients infectés par le VHC. La sécurité et l'efficacité du siméprévir en association au sofosbuvir n'ont pas été établies lors d'une étude de phase 3.

3     La dose du siméprévir dans cette étude d'interaction était de 50 mg en co-administration avec le darunavir/ritonavir, comparativement à 150 mg dans le groupe de traitement par le siméprévir seul.

4     L'interaction entre le siméprévir et le médicament a été évaluée dans une étude pharmacocinétique chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes sous traitement d'entretien stable par méthadone.

*     Kétoconazole : en attente d'une prochaine classification ATC

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'étude appropriée et bien contrôlée sur l'utilisation du siméprévir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). OLYSIO ne doit être utilisée chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Comme OLYSIO doit être co-administré avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC, les contre-indications et les mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec OLYSIO (voir rubrique Contre-indications).

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Allaitement

On ne sait pas si le siméprévir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec OLYSIO, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du siméprévir sur la fertilité chez l'Homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

OLYSIO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'association d'OLYSIO avec d'autres médicaments dans le traitement de l'HCC peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-administrés pour leur effet potentiel sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques du siméprévir ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VHC. L'exposition plasmatique au siméprévir (ASC) chez les patients infectés par le VHC était environ 2 à 3 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains. La Cmax plasmatique et l'ASC du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine étaient similaires à celles observées suite à l'administration du siméprévir seul.

Absorption

La biodisponibilité moyenne absolue du siméprévir après une dose orale unique de 150 mg de siméprévir prise avec un repas est de 62 %. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes entre 4 et 6 heures après la prise.

Les expériences in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le siméprévir est un substrat de la P-gp.

Effet de la nourriture sur l'absorption

Comparé à une prise sans nourriture, l'administration du siméprévir avec des aliments chez des sujets sains a augmenté l'ASC de 61 % après un petit-déjeuner riche en lipides, hautement calorique (928 kcal) et de 69 % après un petit-déjeuner normocalorique (533 kcal) et a retardé l'absorption de respectivement 1 heure et 1,5 heure.

Le siméprévir doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le type d'aliments n'a pas d'influence sur l'exposition au siméprévir.

Distribution

Le siméprévir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %), principalement à l'albumine et, à un degré moindre, à l'alfa-1-glycoprotéine acide. La fixation aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Biotransformation

Le siméprévir est métabolisé par le foie. Les expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le siméprévir est principalement soumis au métabolisme oxydatif du système CYP3A4 hépatique. L'implication des CYP2C8 et CYP2C19 ne peut être exclue. Les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmentent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir, et les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminuent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir. Siméprévir n'induit pas les CYP1A2 ou CYP3A4 in vitro. Sur le plan clinique, siméprévir n'a pas un effet inhibiteur significatif sur l'activité enzymatique de la cathepsine A.

Les expériences in vitro montrent que le siméprévir est un substrat pour les glycoprotéines P (P-gp) transporteurs de médicaments, MRP2, OATP1B1, OATP2B1 et OATP1B3. Le siméprévir inhibe les transporteurs de capture OATP1B1 et NTCP, ainsi que les transporteurs d'efflux P-gp/MDR1, MRP2 et BSEP. Les transporteurs OATP1B1 et MRP2 sont impliqués dans le transport de la bilirubine dans et hors des hépatocytes. Le profil d'inhibition in vitro du siméprévir sur la BCRP, l'OATP1B3 et l'OCT2 humains n'a pas été étudié.

Après une administration orale unique de 200 mg de 14C-siméprévir chez des sujets sains, la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma (jusqu'à 98 %) était due au médicament inchangé et une faible part était due à ses métabolites (aucun des métabolites principaux). Les métabolites identifiés dans les fèces étaient formés par oxydation des groupements macrocyclique et/ou aromatique et par O-déméthylation suivie d'une oxydation.

Élimination

Le siméprévir est éliminé par excrétion biliaire. La clairance rénale ne joue pas un rôle significatif dans son élimination. Après une administration orale d'une dose unique de 200 mg de 14C-siméprévir chez des sujets adultes sains, en moyenne 91 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces. Moins de 1 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine. Le siméprévir retrouvé sous forme inchangée dans les fèces représentait en moyenne 31 % de la dose administrée.

La demi-vie d'élimination terminale du siméprévir était de 10 à 13 heures chez les sujets sains et de 41 heures chez les patients infectés par le VHC recevant 200 mg de siméprévir.

Linéarité/non linéarité

La Cmax plasmatique et l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) ont augmenté plus que proportionnellement à la dose après l'administration de doses multiples comprises entre 75 mg et 200 mg une fois par jour, avec apparition d'une accumulation après des doses répétées. L'état d'équilibre a été atteint après 7 jours d'administration en une prise par jour.

Populations particulières

Patients âgés (plus de 65 ans)

Les données sur l'utilisation du siméprévir chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. L'âge (18-73 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir, d'après une analyse pharmacocinétique de population (n=21, âge supérieur à 65 ans) menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir. Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

L'élimination rénale du siméprévir est négligeable. L'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir

d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au siméprévir.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction rénale normale (classification à l'aide de la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] de calcul du DFGe ; DFGe ≥ 80 mL/min), chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min), l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était supérieure de 62 % avec un intervalle de confiance à 90 % allant de 27 % inférieure à 3,6 fois supérieure. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lorsque le siméprévir est prescrit chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le siméprévir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par dialyse.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments associés au siméprévir concernant l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Le siméprévir est principalement métabolisé par le foie.

L'exposition plasmatique au siméprévir chez les patients infectés par le VHC était 2 à 3 fois supérieure

à celle observée chez les sujets sains.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était 2,4 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et 5,2 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ; aucune recommandation posologique ne peut être formulée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C). Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments associés au siméprévir concernant l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques.

Sexe

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du sexe. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC et traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

Poids corporel

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du poids corporel ou de l'indice de masse

corporelle. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

Origine ethnique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'origine ethnique.

Les estimations de pharmacocinétique de population relatives à l'exposition au siméprévir ont été comparables entre les patients d'origine caucasienne ou noire/afro-américaine infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Dans les études de phase 3 où les patients infectés par le VHC ont été traités par le siméprévir 150 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, l'intervalle d'exposition plasmatique au siméprévir chez les patients asiatiques était dans les limites observées chez les patients non asiatiques. Cependant, l'exposition plasmatique moyenne au siméprévir chez ces patients (n=14) était 3,4 fois plus élevée que dans la population des études de phase 3 compilées. Compte tenu des données limitées, les bénéfices et risques potentiels du siméprévir doivent être considérés attentivement avant une utilisation chez les patients d'Asie de l'Est.

Patients co -infectés par le VIH-1

Les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir étaient comparables chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec et sans co-infection par le VIH-1.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du siméprévir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Olysio existe aussi sous ces formes

Olysio