publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

OMBITASVIR/PARITAPREV/RITON Ab 12,5 mg/75 mg/50 mg

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ombitasvir, Paritaprévir, Ritonavir
laboratoire: Abb Vie

Comprimé pelliculé
Flacon de 1 Flacon de 64
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Généralités


Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).


Activité spécifique au génotype


Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.


L'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.


Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et de la ribavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec une cirrhose compensée et par conséquent la durée de traitement optimale n'a pas été établie. Sur la base de l'activité antivirale in vitro et des données cliniques disponibles dans l'infection par VHC de génotype 1, une durée traitement de 24 semaines est recommandée de façon conservatrice pour les patients infectés par un VHC de génotype 4 et ayant cirrhose compensée.


Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe


La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.


Retraitement


L'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les patients préalablement traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou par des médicaments des mêmes classes qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.


Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine


Lorsqu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est utilisé en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement tel que recommandé dans le Résumé des Caracéristiques du Produit de la ribavirine. Pour des informations supplémentaires, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.


Élévations des ALAT


Pendant les études cliniques menées avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévations concomitantes de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ avec la poursuite du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir avec ou sans ribavirine.


Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique Contre-indications). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).


Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Bien que les élévations des ALAT associées à Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire. Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.


Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)


L'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Utilisation avec la colchicine


L'interaction entre Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Utilisation avec des statines


La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Rosuvastatine

Il est attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine.

Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).


Pitavastatine et fluvastatine

L'interaction entre la pivastatine et la fluvastatine et Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été étudiée. Théoriquement, il est attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).


Traitement des patients co-infectés par le
VIH


Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie.


Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).


L'atazanavir peut être utilisée en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.


Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie.


Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).


L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.


L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est par conséquent pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.


Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).


Insuffisance hépatique


Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC et ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ; cependant, d'après les études pharmacocinétiques aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).


Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)


La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.


Population pédiatrique


La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Interactions avec d'autres médicaments

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu'ils sont co-administrés, ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.


Interactions pharmacodynamiques


L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'événements indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Des exemples d'inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications.


Interactions pharmacocinétiques


Effets potentiels d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir.

La section ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les interactions potentielles avec d'autres médicaments et les recommandations posologiques.


Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).


Les substrats du CYP3A évalués dans les études d'interactions médicamenteuses qui peuvent nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l'alprazolam (voir Tableau 2). Exemples d'autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d'interactions médicamenteuses indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).


Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1

Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d'OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur in vitro d'OCTl, mais la conséquence clinique n'est pas connue. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d'OATPlBl, OATP1B3, OATP2B1 ou d'OCTl peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par exemple le valsartan).


Les substrats d'OATP1B1/3 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).


Médicaments transportés par la BCRP

In vivo le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitant d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir Tableau 2).


Les substrats de la BCRP évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la rosuvastatine (voir Tableau 2).


Médicaments transportés dans l' intestin par la P-gp

Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été observée en cas d'administration avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir. Cependant, l'administration concomitante de la digoxine avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (voir Tableau 2). Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments sensibles à l'activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).


Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d'interactions médicamenteuses.


Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir peut diminuer les expositions aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l' ésoméprazole, la s-méphénytoïne), qui pourraient nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (voir Tableau 2).


Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur les expositionsà la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).


Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d' autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine) et du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).


Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport

In vivo l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n'inhibent pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme le montre l'absence d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.


Par conséquent, il n'est pas attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ombitasvir, de paritaprévir et de dasabuvir


Médicaments inhibant le CYP3A4

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).


Inducteurs enzymatiques

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications et dans le Tableau 2.


Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport

Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l'excrétion biliaire (substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente de l'exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l'atazanavir, l'érythromycine, le diltiazem ou le vérapamil).


Médicaments inhibant les protéines de transport

Les inhibiteurs puissants de la P-gp, de la BCRP, d'OATP1B1 et/ou OATP1B3 peuvent augmenter l'exposition au paritaprévir. Il n'est pas attendu que l'inhibition de ces transporteurs conduise à des augmentations cliniquement pertinentes des expositions à l' ombitasvir et au dasabuvir.


Études d'interaction médicamenteuse


Les recommandations pour l'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'un certain nombre de médicaments sont présentés dans le Tableau 2.


Si un patient traité par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).


Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir.


Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et des médicaments concomitants.


Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont similaires (différence ≤ 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir avec les médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour, le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir) ou la rilpivirine. Ainsi, pour ces médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir.


Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C max et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré ( ↑ = augmentation (supérieure à 20 %), ↓ = diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2. Interactions entre Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments

Médicament/ Mécanisme d'interaction possible

ADMINISTRÉ

AVEC

EFFET

Cmax

ASC

Cmin

Commentaires cliniques

ANTAGONISTES DES ALPHA 1-ADRENORECEPTEURS

Alfuzosine

Mécanisme : inhibition du CYP3A par le ritonavir

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ alfuzosine

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

AMINOSALICYLATE

Sulfasalazine

Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑sulfasalazine

Des précautions sont à prendre quand le sulfasalazine est co-administré avec Ombitasvir/paritaprévi r/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir.

BLOQUEURS DES RECEPTEURS A L'ANGIOTENSINE

Valsartan

Mécanisme : inhibition de l'OATP1B1par le paritaprévir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ valsartan

Une surveillance clinique et une réduction de dose sont recommandés lorsqu' Ombitasvir/pari taprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est co-administré avec le valsartan.

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine

0,5 mg dose unique

Mécanisme : inhibition de la P-gp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

↔ digoxine

1,15
(1,04-1,27)

1,16 (1,09-1,23)

1,01 (0,97-1,05)

Bien qu'aucun ajustement posologique de la digoxine ne soit nécessaire, il est recommandé de surveiller de manière appropriée les taux sériques de digoxine.

↔ombitasvir

1,03
(0,97-1,10)

1,00 (0,98-1,03)

0,99 (0,96-1,02)

↔paritaprévir

0,92
(0,80-1,06)

0,94 (0,81-1,08)

0,92 (0,82-1,02)

↔ dasabuvir

0,99
(0,92-1,07)

0,97 (0,91-1,02)

0,99 (0,92-1,07)

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

↑ digoxine

1,58
(1,43-1,73)

1,36 (1,21-1,54)

1,24 (1,07-1,43)

Diminuer la dose de digoxine de 30 à 50 %. Une surveillance appropriée des taux sériques de digoxine est recommandée.

↔ombitasvir

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec

↔paritaprévir

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

Amiodarone Quinidine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ amiodarone

↑ quinidine

L'utilisation concomitant est contre-

indiquée (voir

rubrique Contre-indications ).

ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)

Clarithromycine

Télithromycine

Mécanime : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par la clarithromycine et le ritonavir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ clarithromycine

↑ télithromycine

↑ paritaprévir

↑ dasabuvir

L'utilisation concomitant est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

Erythromycine

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par l'érythromycine , le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ érythromycine

↑ paritaprévir

↑ dasabuvir

L'administration d'Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de l'érythromycine peut entrainer une augmentation des concentrations d'érythromycine et du paritaprévir. Il est conseillé de prendre des précautions.

Acide fusidique

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ acide fusidique

L'utilisation concomitant est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

AGENTS ANTICANCEREUX

Enzalutamide

Mitotane

Mécanisme : induction du

CYP3A4 par

l'enzalutamide ou le mitotane.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↓lombitasvir

↓ paritaprévir

↓ dasabuvir

L'utilisation concomitant est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

Imatinib

Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ imatinib

Une surveillance clinique et une diminution des doses de l'imatinib sont recommandées.

ANTICOAGULANTS

Warfarine

5 mg dose unique

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

R-warfarine

1,05 (0,95-1,17)

0,88 (0,81-0,95)

0,94 (0,84-1,05)

Bien qu'aucun ajustement posologique de la warfarine ne soit nécessaire, une surveillance appropriée de l'INR (" international normalized ratio ") est recommandée.

S-warfarine

0,96 (0,85-1,08)

0,88 (0,81-0,96)

0,95 (0,88-1,02)

ombitasvir

0,94 (0,89-1,00)

0,96 (0,93-1,00)

0,98 (0,95-1,02)

paritaprévir

0,98 (0,82-1,18)

1,07 (0,89-1,27)

0,96 (0,85-1,09)

dasabuvir

0,97 (0,89-1,06)

0,98 (0,91-1,06)

1,03 (0,94-1,13)

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

R-warfarine

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

S-warfarine

paritaprévir

ombitasvir

Dabigatran étexilate

Mécanisme : inhibition de la P-gp intestinale par le

paritaprévir et le ritonavir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ dabigatran étexilate

Ombitasvir/paritaprévir /ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran étexilate. Utiliser avec précautions.

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine

200 mg une fois par jour puis 200 mg deux fois par jour

Mécanisme : induction du CYP3A4 par la carbamazépine

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

carbamazé­pine

1,10 (1,07-1,14)

1,17 (1,13-1,22)

1,35 (1,27-1,45)

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

carbamazé­pine 10, 11-époxyde

0,84 (0,82-0,87)

0,75 (0,73-0,77)

0,57 (0,54-0,61)

ombitasvir

0,69 (0,61-0,78)

0,70 (0,64-0,74)

NA

paritaprévir

0,34 (0,25-0,48)

0,30 (0,23-0,38)

NA

dasabuvir

0,45 (0,41-0,50)

0,30 (0,28-0,33)

NA

Ombitasvir /paritaprév

ir/ritonavir AbbVie

sans dasabuvir

Non étudié : effet similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

Phénobarbital

Mécanisme : induction du

CYP3A4 par le

phénobarbital.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↓ombitasvir

↓ paritaprévir

↓ dasabuvir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

Phénytoïne

Mécanisme : induction du

CYP3A4 par la

phénytoïne.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↓ ombitasvir

↓pariiaprévii

↓ dasabuvir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

S-

méphénytoïne

Mécanisme : induction du CYP2P19 par le ritonavir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↓ S-méphénytoïne

Une surveillance clinique et un ajustement posologique peut être nécessaire pour la s-méphénytoïne.

ANTIDEPRESSEURS

Escitalopram 10 mg dose unique

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

es­citalopram

1,00 (0,96-1,05)

0,87 (0,80-0,95)

NA

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour

AbbVie + dasabuvir

S-

Desméthyl citalopram

1,15 (1,10-1,21)

1,36 (1,03-1,80)

NA

l'escitalopram.

ombitasvir

1,09 (1,01-1,18)

1,02 (1,00-1,05)

0,97 (0,92-1,02)

↑paritaprévir

1,12 (0,88-1,43)

0,98 (0,85-1,14)

0,71 (0,56-0,89)

dasabuvir

1,10 (0,95-1,27)

1,01 (0,93-1,10)

0,89 (0,79-1,00)

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir

↓ es­citalopram

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

S-

Desméthyl citalopram

1,17 (1,08-1,26)

1,07 (1,00-1,13)

NA

↔ombitasvir

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec

paritaprévir

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

Duloxétine 60 mg dose unique

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

↓ duloxétine

0,79 (0,67-0,94)

0,75 (0,67-0,83)

NA

Aucun ajustement posologique n'est

ombitasvir

0,98 (0,88-1,08)

1,00 (0,95-1,06)

1,01 (0,96-1,06)

nécessaire pour le duloxétine.

paritaprévir

0,79 (0,53-1,16)

0,83 (0,62-1,10)

0,77 (0,65-0,91)

Aucun ajustement posologique nécessaire

dasabuvir

0,94 (0,81-1,09)

0,92 (0,81-1,04)

0,88 (0,76-1,01)

pour

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

duloxétine

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

ombitasvir

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

paritaprévir

1,07 (0,63-1,81)

0,96 (0,70-1,32)

0,93 (0,76-1,14)

Trazodone

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ trazodone

Le trazodone doit être utilisé avec précautions et une réduction des doses de trazodone doit être envisagée.

HORMONE ANTIDIURETIQUE

Conivaptan

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par conivaptan et paritaprévir/rito navir/ombitasvir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑conivaptan

↑ paritaprévir

↑ dasabuvir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

ANTIFONGIQUES

Kétoconazole 400 mg une fois par jour

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le kétoconazole et

le

paritaprévir/rito navir/ombitasvir

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec dasabuvir

↑ kéto­conazole

1,15 (1,09-1,21)

2,17 (2,05-2,29)

NA

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

↔ ombitasvir

0,98 (0,90-1,06)

1,17 (1,11-1,24)

NA

↑paritaprévir

1,37 (1,11-1,69)

1,98 (1,63-2,42)

NA

↑dasabuvir

1,16 (1,03-1,32)

1,42 (1,26-1,59)

NA

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

↑kéto­conazole

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

↑ombitasvir

Le degré d'interaction était similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir.

↑paritaprévir

1,72 (1,32-2,26)

2,16 (1,76-2,66)

NA

Itraconazole Posaconazole

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 et/ou

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑itraconazole

↑ posaconazole

↑ paritaprévir

↑ dasabuvir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

de la P-gp par l'itraconazole, le posaconazole et le

paritaprévir/rito navir/ombitasvir

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

Voriconazole

Mécanisme : induction du CYP2C19 et inhibition du CYP3A4 par le ritonavir

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs rapides du

CYP2C19 :

↓ voriconazole

↑ paritaprévir

↑ dasabuvir

Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs lents du

CYP2C19 :

↑ voriconazole

↑ dasabuvir

↑ paritaprévir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

ANTIGOUTTE

Colchicine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ colchicine

Si le traitement par Ombitasvir/paritaprévir /ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine sont recommandées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. L'utilisation de la colchicine avec Ombitasvir/paritaprévir /ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi ).

ANTIHISTAMINIQUES

Astémizole Terfénadine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ astémizole/terfénadine

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fexofénadine

Mécanisme : inhibition d'OATP1B1 par le

paritaprévir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ fexofénadine

Des précautions doivent être prises lorsqu'Ombitasvir/parit aprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est co-administré avec la fexofénadine.

HYPOLIPÉMIANTS

Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour

Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut être due à l'inhibition du

CYP2C8 et

l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition

d'OATP1B1

par le

gemfibrozil.

Paritaprévir/ritonavir + dasabuvir

↑paritaprévir

1,21 (0,94-1,57)

1,38 (1,18-1,61)

NA

L'utilisation concomitante d'Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

↑ dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05­13,99)

NA

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans dasabuvir

Non étudié.

Pas d'interaction attendue lorsque le gemfibrozil est utilisé en association à Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir.

Aucun ajustement posologique de gemfibrozil n'est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n' est nécessaire pour Ombitasvir/paritaprévir /ritonavir AbbVie.

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine

Mécanisme : induction du

CYP3A4 par la

rifampicine.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↓ ombitasvir

↓ paritaprévir

↓ dasabuvir

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

ANTIPSYCHOTIQUES

Pimozide Quétiapine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir

/paritaprév

ir/ritonavir

AbbVie

avec ou

sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ pimozide, quétiapine

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

ANTI-AGREGGANTS PLAQUETTAIRES

Ticagrélor

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ ticagrélor

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

5 mg dose

Ombitasvir/paritaprévir/rit onavir

↑ amlodipine

1,26 (1,11-1,44)

2,57 (2,31-2,86)

NA

Diminuer la dose d'amlodipine de 50 % et surveiller les effets

unique Mécanisme :

AbbVie +dasabuvir

↔ ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00 (0,97-1,04)

1,00 (0,97-1,04)

cliniques du patient.

inhibition du CYP3A4 par le ritonavir

paritaprévir

0,77 (0,64-0,94)

0,78 (0,68-0,88)

0,88 (0,80-0,95)

↔ dasabuvir

1,05 (0,97-1,14)

1,01 (0,96-1,06)

0,95 (0,89-1,01)

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie sans asabuvir

Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

Diltiazem Vérapamil

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de

la P-gp.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ diltiazem, vérapamil

↑ paritaprévir

↑/↔ dasabuvir

Il est conseillé de prendre des précautions du fait de l'augmentation de l'exposition attendue au paritaprévir.

Une diminution de la dose et une surveillance clinique des inhibiteurs des canaux calciques sont recommandées lors de l'administration

concomitante

d'Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir.

Nifédipine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4.

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ nifedipine

Une diminution de la dose et une surveillance clinique des inhibiteurs des canaux calciques sont recommandées lors de l'administration concomitante d'Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir.

CONTRACEPTIFS

Ethinylestradiol / norgestimate

0,035/0,25 mg une fois par jour

Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT par le

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie avec ou sans

dasabuvir

éthinylestrad

iol

1,16 (0,90-1,50)

1,06 (0,96-1,17)

1,12 (0,94-1,33)

Les contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications ).

Métabolites du norgestimate :

↑ norgestrel

2,26 (1,91-2,67)

2,54 (2,09-3,09)

2,93 (2,39-3,57)

↑ nor-

elgestromine

2,01 (1,77-2,29)

2,60 (2,30-2,95)

3,11 (2,51-3,85)

paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,05 (0,81-1,35)

0,97 (0,81-1,15)

1,00 (0,88­1,12)

↓paritaprévir

0,70 (0,40-1,21)

0,66 (0,42-1,04)

0,87 (0,67-1,14)

↓ dasabuvir

0,51 (0,22-1,18)

0,48 (0,23-1,02)

0,53

(0,30­0 95)

Noréthindrone (pilule à base de progestine uniquement) 0,35 mg une fois par jour

Ombitasvir /paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

↔noréthindrone

0,83 (0,69-1,01)

0,91 (0,76-1,09)

0,85 (0,64-1,13)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour noréthindrone ou Ombitasvir/paritaprévir /ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir.

↔ombitasvir

1,00 (0,93-1,08)

0,99 (0,94-1,04)

0,97 (0,90-1,03)

paritaprévir

1,24 (0,95-1,62)

1,23 (0,96-1,57)

1,43 (1,13-1,80)

↔ dasabuvir

1,01 (0,90-1,14)

0,96 (0,85-1,09)

0,95 (0,80-1,13)

Ombitasvir

/paritaprév

ir/ritonavir

AbbVie

sans

dasabuvir

Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

DIURÉTIQUES

Furosémide

20 mg dose unique

Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de

l'UGT1A1 par

le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

Ombitasvir /paritaprév ir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

↑furosémide

1,42 (1,17-1,72)

1,08 (1,00-1,17)

NA

Les effets cliniques des patients doivent être surveillés ; une diminution de la dose de furosémide allant jusqu'à 50 % peut être nécessaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Ombitasvir/paritaprévi r/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir.

ombitasvir

1,14 (1,03-1,26)

1,07 (1,01-1,12)

1,12 (1,08-1,16)

paritaprévir

0,93 (0,63-1,36)

0,92 (0,70-1,21)

1,26 (1,16-1,38)

dasabuvir

1,12 (0,96-1,31)

1,09 (0,96-1,23)

1,06 (0,98-1,14)

Ombitasvir

/paritaprév

ir/ritonavir

AbbVie

sans

dasabuvir

Non étudié. Effet attendu similaire à celui observé avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

ALCALOIDES DE L'ERGOT

Ergotamine

Dihydroergota

mine

Ergonovine

Méthylergométr

ine

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir /paritaprév ir/ritonavir

AbbVie

avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ dérivés de l'ergot

L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ).

GLUCOCORTICOIDES (INHALES)

Fluticasone

Mécanisme : inhibition du

CYP3A4 par le

ritonavir.

Ombitasvir /paritaprév ir/ritonavir

AbbVie

avec ou sans

dasabuvir

Non étudié. Attendu :

↑ fluticasone

L'utilisation concomitante du fluticasone peut augmenter l'exposition systémique au fluticasone. L'utilisation concomitante d'Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie et du fluticasone en particulier à long terme, ne doit être initiée que si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

PRODUITS GASTROINSTESTINAUX (PROPULSIF)

Cisapride

Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ri

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes


D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsqu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 6 mois après le traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Grossesse


Les données sur l'utilisation d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.


Si la ribavirine est co-administrée avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).


Allaitement


On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.


Fertilité


Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec le dasabuvir et la ribavirine (voir rubrique Effets indésirables).

Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 17 présente les C max et ASC moyennes de multiples doses d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.

Tableau 17. Moyenne géométrique de C max, ASC pour de multiples doses d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie 150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains

C max (ng/ml) (% CV)

ASC (ng*hr/ml) (% CV)

Ombitasvir 127 (31) 1420 (36)
Paritapr évir 1470 (87) 6990 (96)
Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)


Absorption


Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après administration orale avec uneT max moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionelle à la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours d'administration.


La biodisponibilité absolue de l'ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 % lorsqu'ils étaient administrés sous forme d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec de la nourriture.


Effet du paritaprévir/ritonavir sur l'ombitasvir et le dasabuvir


En présence de paritaprévir/ritonavir, l'exposition au dasabuvir a diminué d'environ 50 % à 60 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.


Effet de l'ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir


En présence d'ombitasvir, l'exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à 27 %), tandis que l'exposition au dasabuvir a augmenté d'environ 30 %.


Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l'ombitasvir


En présence de dasabuvir, l'exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir n'a pas été modifiée.


Effets de l'alimentation


Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.


La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1 000 kcal). En vue de maximiser l'absorption, Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou en calories.


Distribution


L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques
n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99 %.


Des données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.


Biotransformation


Ombitasvir


L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à l'administration d'une dose unique de 25 mg de 14 C-ombitasvir, la molécule mère inchangée était responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.


Paritaprévir


Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de 14 C paritaprévir/ritonavir chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale.


Ritonavir


Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg d'une solution orale de 14 C-ritonavir chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.


Élimination


Ombitasvir


Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose unique de 25 mg de 14 C-ombitasvir, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et 2 % dans l' urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale récupérée dans les fèces, ce qui indique que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination majeure de l'ombitasvir.


Paritaprévir


Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Suite à l'administration d'une dose de 200 mg de 14 C -paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée (8,8 %) dans l'urine. Le paritaprévir est éliminé par deux voies : le métabolisme et l'excrétion biliaire de la molécule initiale.


Ritonavir


Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de 14 C -ritonavir, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était excrétée dans l'urine.


Données d'interaction
in vitro


L'ombitasvir et le paritaprévir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n'inhibe pas OAT1 et il n'est pas attendu qu'il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.


Populations particulières


Sujets âgés


Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase3) entrainerait approximativement une variation de 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et une variation ≤ 20 % de l'exposition au paritaprévir. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.


Sexe ou poids


Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l'ombitasvir de 55 % supérieure, au paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire. Une variation de poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation < 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et pas de variation de l'exposition au paritaprévir. Le poids n'est pas un facteur prédictif significatif de l'exposition au ritonavir.


Race ou ethnie


Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients asiatiques avaient une augmentation de l'exposition à l'ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure, et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques. L'exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.


Insuffisance rénale


Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir n'est recommandé chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC sous dialyse.


La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).


Suite à l'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir


L'exposition à l'ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de C max pour le paritaprevir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de C max et de l'ASC étaient supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 144 % chez les patients atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.


Suite à l'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie


Suite à l'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à celles observées lorsqu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.


Insuffisance hépatique


Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et modérée (Child-Pugh B) ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou de dasabuvir n'est recommandé chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Suite à l'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir


La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la C max, et de l'ASC du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à 8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.


Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la C max, et de l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement, les valeurs moyennes de la C max et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ; aucun ajustement posologique ne devrait cependant être requis d'après les études pharmacocinétiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes deC max et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la C max du ritonavir étaient 35 % inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la C max et de l'ASC de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).


Suite à l'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie


La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg, et ritonavir 100 mg n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C). Les résultats de l'évaluation pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir 400 mg peuvent être extrapolés à l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg.


Population pédiatrique


La pharmacocinétique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).