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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

PEGASYS 135 microgrammes

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Peginterféron alfa-2a
laboratoire: Roche Registration Ltd

Solution injectable
Boîte de 4 Seringues préremplies de 0,5 mL
Toutes les formes
536,91€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 537,73 €

Précautions d'emploi

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de symptômes de troubles psychiatriques, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères :

Si un traitement par Pegasys s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

L'utilisation de Pegasys chez les enfants et adolescents présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alfa. Si un traitement par interféron alfa s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Croissance et développement (enfants et adolescents) : Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement, une perte de poids et un retard de croissance étaient fréquents (voir section Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Deux ans après l'arrêt du traitement, 16 % des patients présentaient toujours une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale.

Evaluation du rapport bénéfice risque au cas par cas chez les enfants

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des résultats de sécurité d'emploi observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).


- Il est important de considérer que le traitement en association provoque une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine.

- Ce risque doit être évalué en fonction des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que des signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), les co-morbidités qui pourraient influencer négativement la progression de la maladie (telles qu'une co-infection par le VIH), ou des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC ou charge virale).

Dans la mesure du possible, les enfants doivent être traités après le pic de croissance pubertaire, dans le but de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets au long terme sur la maturation sexuelle.


Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments d’origine biologique, le nom du médicament administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.

Examens biologiques avant et pendant le traitement
Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en oeuvre du traitement :

- nombre de plaquettes ≥ 90 000/mm3

- nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 1 500/mm3

- fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement notamment la surveillance de la glycémie .

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La survenue d'une anémie (hémoglobine <10 g/dl) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d'hépatite chronique C et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes.

La prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause de réactions indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.


Système endocrinien

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alfa, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables). Une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine.


Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alfa, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

A la différence de l'hépatite chronique C, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une hépatite chronique B ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques dans l'hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d'une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l'ALAT dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu'à amélioration du taux de l'ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas.


Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alfa. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.


Maladies auto-immunes

L'apparition d'auto-anticorps et d'affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alfa ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (voir rubrique Effets indésirables).


Fièvre / infections

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportés au cours de traitement avec des interférons alfa dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé.


Modifications oculaires

Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportées dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients enfants, adolescents et adultes présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.


Modifications pulmonaires

Des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie, ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.


Affections de la peau

L'utilisation des interférons alfa s'est accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé.


Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine.


Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L'adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.


Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.


Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d'entretien à long terme

(utilisation non approuvée)

Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d'événements cliniques associés n'a été observée.

Excipient :

Pegasys contient de l'alcool benzylique. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d'entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l'addition d'un traitement par Pegasys 180 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n'est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d'allongement de l'intervalle QTc doit être pris en compte.

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats des sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d'hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C.

Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l'interféron alfa-2a pégylé 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l'hépatite chronique B, montre que l'association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces événements n'est pas connu. Par conséquent, l'association de la telbivudine avec d'autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l'association de la telbivudine avec l'interféron alfa (pégylé ou standard) n'est actuellement pas établi. En conséquence, l'association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.


Allaitement

On ignore si le peginterféron alfa 2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.


Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par Peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Utilisation avec la ribavirine

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.

Effet sur la conduite de véhicules

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Comment ça marche ?

Absorption

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.


Distribution

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.


Biotransformation

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.


Elimination

Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.


Linéarité/non-linéarité

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25 % comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45 % est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.


Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique de population (NR16141), 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'hépatite chronique C ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 mcg x SC d'un enfant /1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 mcg.


Sujets âgés

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (T max de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.


Site d'administration

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.