Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REBIF 8,8 µg/22 µg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Stylo prérempli (0,2 ml) : Interféron bêta-1a, Stylo prérempli (0,5 ml) : Interféron bêta-1a
laboratoire: Merck Serono Europe Ltd

Solution injectable
Coffret de 12 stylos : 6 st. à 8,8 µg et 6 st. à 22 µgs
Toutes les formes
763,64€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 764,46 €

Précautions d'emploi

Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration d'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudo-grippal (voir rubrique Effets indésirables). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur intensité diminuent avec la poursuite du traitement.


Microangiopathie thrombotique (MAT)


Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces événements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et l'arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.


Dépression et idées suicidaires


Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs passés ou présents, en particulier, s'ils ont des antécédents d'idées suicidaires (voir rubrique Contre-indications). La dépression et les idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et en association avec l'utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en conséquence. L'arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).


Troubles comitiaux


Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes comitiaux et ceux traités par anti-épileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par un traitement anti-épileptique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).


Troubles cardiaques


Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de l'initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal liés au traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.


Nécrose au site d'injection


Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif (voir rubrique Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site d'injection, on conseillera aux patients de :

• utiliser une technique d'injection stérile,

• varier le site à chaque injection.


La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.


En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif. Si le patient présente des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.


Atteinte hépatique


Dans les essais cliniques avec Rebif, l'augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l'alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l'absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d'ALAT doit être contrôlé avant l'instauration du traitement, aux 1 er , 3 ème et 6 ème mois de traitement, puis périodiquement. Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la LSN, suivie d'une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d'une maladie hépatique active,un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d'ALAT élevé (> 2,5 x LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou si tout autre symptôme clinique témoin de dysfonctionnement hépatique apparaît.


Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère, incluant une insuffisance hépatique aiguë (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des cas d'atteinte hépatique sévère sont survenus dans les six premiers mois du traitement. Le mécanisme responsable de ces rares cas de dysfonctionnement hépatique symptomatique n'est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.


Affections du rein et des voies urinaire

Syndrome néphrotique


Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra­membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un oedème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par interféron.


Perturbations des examens biologiques


L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques.


Troubles thyroïdiens


Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens pré-existants. Des dosages thyroïdiens sont recommandés avant instauration du traitement. S'ils sont anormaux, ils seront répétés tous les 6 à 12 mois après le début du traitement. S'ils sont normaux avant instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables).


Insuffisance rénale ou hépatique sévère et immunodépression sévère


L'administration d'interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et chez ceux présentant une immunodépression sévère.


Anticorps neutralisants


Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu'après 24 à 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes, environ 24 % des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. Il a été démontré que la présence d'anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le développement d'anticorps neutralisants est associé à une efficacité diminuée sur les paramètres cliniques et l'IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.


Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques, ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre les différents produits.


Autres formes de sclérose en plaques


Seules quelques rares données de sécurité et d'efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une sclérose en plaques primaire progressive et ne doit pas être utilisé chez ces patients.


Alcool benzylique


Ce médicament contient 1,0 mg d'alcool benzylique par dose de 0,2 mL et 2,5 mg d'alcool benzylique par dose de 0,5 mL.

Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme avec l'interféron bêta-1a.


Il a été établi que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d'antidépresseurs.


L'interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) n'a pas été étudiée systématiquement. Des études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l'ACTH lors des poussées.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer


Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Rebif, la patiente doit être informée des risques éventuels et un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans le cas d'une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant que le traitement ne débute, le risque de survenue d'une poussée sévère consécutive à l'arrêt du traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d'avortement spontané.


Grossesse


Les informations sur l'utilisation de Rebif durant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu'il pourrait y avoir un risque accru d'avortement spontané. Par conséquent, l'initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).


Allaitement


On ne sait pas si Rebif est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de survenue d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement avec Rebif.


Fertilité


Les effets de Rebif sur la fertilité n'ont pas été étudiés.

Effet sur la conduite de véhicules

Des effets indésirables affectant le système nerveux central (sensations de vertige) associés à l'utilisation de l'interféron bêta peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Comment ça marche ?

Absorption

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l'interféron bêta équivalente.


Distribution

À la suite d'injections sous-cutanées répétées de doses de Rebif de 22 et 44 microgrammes, les concentrations maximales ont généralement été observées au bout de 8 heures, mais cela était très variable.


Élimination

Après administration sous-cutanée répétée chez des volontaires sains, les principaux paramètres pharmacocinétiques (ASC tau et C max ) ont augmenté de façon proportionnelle à l'augmentation de la dose entre 22 microgrammes et 44 microgrammes. La demi-vie apparente estimée est comprise entre 50 et 60 heures, ce qui est cohérent avec l'accumulation observée après l'administration de doses multiples.


Métabolisme

L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.