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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REGORAFENIB 40 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Régorafénib
laboratoire: Bayer Sante

Comprimé pelliculé
Emballage de 3 Flacons de 28
Toutes les formes

Indication

R é goraf é nib est indiqu é dans le traitement des patients adultes atteints d ' un cancer colorectal m é tastatique (CCRm), en é chec de chimioth é rapie à base de fluoropyrimidine, d ' un traitement par anti-VEGF ou, par une anti-EGFR (si le cancer exprime le g è ne KRAS non mut é [type sauvage]), ou en cas de contre indication à ces traitements.

Les donn é es cliniques reposent sur une é tude de phase III dans laquelle n 'é taient inclus que des patients ayant un ECOG ≤ 1.

Posologie REGORAFENIB 40 mg Comprimé pelliculé Emballage de 3 Flacons de 28

1 Posologie

La dose recommand é e est de 160 mg de r é goraf é nib (4 comprim é s de 40 mg) par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, suivi d ' une semaine d ' arr ê t. L ' ensemble des 4 semaines composant un cycle de traitement.

R é goraf é nib doit ê tre pris à heure fixe chaque jour, apr è s un repas l é ger pauvre en graisse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprim é s doivent ê tre aval é s entiers avec de l ' eau.

Si une dose de R é goraf é nib est oubli é e, elle doit ê tre prise le jour-m ê me d è s que le patient s ' aper ç oit de l ' oubli. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser la prise oubli é e.

Le traitement sera poursuivi tant qu ' un b é n é fice est observ é ou jusqu 'à l ' apparition d ' une toxicit é inacceptable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

2 Ajustements posologiques

Une interruption du traitement et/ou une diminution de la posologie peut s ' av é rer n é cessaire en fonction de la tolérance. Les modifications de la posologie doivent ê tre effectu é es par paliers de 40 mg (un comprim é ). La dose quotidienne minimale recommand é e est de 80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.

A) Modifications de la posologie et mesures recommand é es en cas syndrome main-pied (SMP/ é rythrodysesth é sie palmo-plantaire),

Modifications posologiques et mesures

Grade de toxicit é cutan é e

Survenue

recommand é es

Grade 1

Tous les cas

Maintenir la posologie et instaurer imm é diatement un traitement symptomatique.

R é duire la dose de 40 mg (un comprim é ) et instaurer imm é diatement un traitement symptomatique.

1re survenue

Si aucune am é lioration n ' est observ é e malgr é la r é duction de la dose, interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours, ou jusqu 'à disparition ou diminution de la toxicit é à un Grade ≤ 1.

Aucune am é lioration dans les 7 jours ou 2e survenue

Interrompre le traitement jusqu 'à disparition ou

diminution de la toxicit é à un Grade ≤ 1.

Lors de la reprise du traitement, r é duire la dose de

40 mg (un comprim é ).

Grade 2

Instaurer imm é diatement un traitement

symptomatique. Interrompre le traitement jusqu 'à

3e survenue

disparition ou diminution de la toxicit é à un Grade ≤ 1.

Lors de la reprise du traitement, r é duire la dose de 40 mg (un comprim é ).

4e survenue

Arr ê ter d é finitivement le traitement.

Instaurer imm é diatement un traitement symptomatique.

Interrompre le traitement pendant un minimum de

1re survenue

7 jours jusqu 'à disparition ou diminution de la

toxicit é à un Grade ≤ 1.

Lors de la reprise du traitement, r é duire la dose de

Grade 3

40 mg (un comprim é ).

Instaurer imm é diatement un traitement

symptomatique.

Interrompre le traitement pendant un minimum de

2e survenue

7 jours jusqu 'à disparition ou diminution de la toxicit é jusqu 'à un Grade ≤1. Lors de la reprise du traitement, r é duire la dose de 40 mg (un comprim é ).

3e survenue

Arr ê ter d é finitivement le traitement.

Le traitement devra ê tre d é finitivement interrompu en cas d ' intol é rance à la dose de 80 mg par jour.

B) Modifications de la posologie et mesures recommand é es en cas d ' anomalies du bilan h é patique li é es au m é dicament

É l é vations

du taux d ' alanine

aminotransf é rase

(ALAT) et/ou

d ' aspartate

aminotransf é rase

(ASAT)

Survenue

Modifications posologiques et mesures recommand é es

≤ 5 fois la limite

sup é rieure de la normale

(LSN)

(Grade 2 maximum)

Tous les cas

Poursuivre le traitement par R é goraf é nib. Contr ô ler la fonction h é patique chaque semaine jusqu 'à ce que les transaminases reviennent à un taux < 3 fois la LSN (Grade 1) ou à leur taux initial.

> 5 fois la LSN

(Grade 3)

≤20 fois la LSN

1re survenue

Interrompre le traitement par R é goraf é nib. Contr ô ler les transaminases chaque semaine jusqu 'à ce qu ' elles reviennent à un taux < 3 fois la LSN ou à leur taux initial.

Reprise du traitement : r é instaurer le traitement par R é goraf é nib, r é duire la dose de 40 mg (un comprim é ) si le b é n é fice potentiel l ' emporte sur le risque d ' h é patotoxicit é . Contr ô ler la fonction h é patique chaque semaine pendant au moins 4 semaines.

É l é vations

du taux d ' alanine

aminotransf é rase

(ALAT) et/ou

d ' aspartate

aminotransf é rase

(ASAT)

Survenue

Modifications posologiques et mesures recommand é es

Nouvelle survenue

Arr ê t d é finitif du traitement par R é goraf é nib.

> 20 fois la LSN (Grade 4)

Tous les cas

Arr ê t d é finitif du traitement par R é goraf é nib.

> 3 fois la LSN (Grade 2 ou plus) avec é l é vation concomitante de la bilirubine > 2 fois la LSN

Tous les cas

Arr ê t d é finitif du traitement par R é goraf é nib. Contr ô ler la fonction h é patique chaque semaine jusqu 'à normalisation ou retour au taux initial. Exception : les patients atteints d ' un syndrome de Gilbert d é veloppant une é l é vation des transaminases doivent ê tre pris en charge conform é ment aux recommandations d é crites ci-dessus pour les é l é vations correspondantes des ALAT et/ou des ASAT.

Insuffisanceh é patique

Aucune diff é rence clinique pertinente n ' a é t é observ é e au niveau de l ' exposition des patients atteints d ' insuffisance h é patique l é g è re (Child-Pugh A) ou mod é r é e (Child-Pugh B) par rapport à ceux pr é sentant une fonction h é patique normale. Aucun ajustement posologique du r é goraf é nib n ' est n é cessaire chez les patients atteints d ' insuffisance h é patique l é g è re ou mod é r é e. Une surveillance é troite de la tol é rance globale est recommand é e chez ces patients (voir é galement rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Le r é goraf é nib n ' ayant pas é t é é tudi é chez les patients pr é sentant une insuffisanceh é patique s é v è re (Child-Pugh C), son utilisation n ' est pas recommand é e dans cette population.

Insuffisancer é nale

Dans les é tudes cliniques, aucune diff é rence pertinente n ' a é t é observ é e au niveau de l ' exposition entre les patients atteints d ' insuffisancer é nale l é g è re (clairance de la cr é atinine : 60-89 mL/min/1,73m ² ) et ceux pr é sentant une fonction r é nale normale.

Des donn é es de pharmacocin é tiques limit é es n ' ont pas montr é de diff é rence au niveau de l ' exposition des patients pr é sentant une insuffisance r é nale mod é r é e (clairance de la cr é atinine : 30-59 mL/min/1,73m ² ). Aucun ajustement posologique n ' est n é cessaire chez les patients atteints d ' insuffisancer é nale l é g è re ou mod é r é e (voir é galement rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune donn é e clinique n ' est disponible concernant les patients atteints d ' insuffisance r é nale s é v è re (clairance de la cr é atinine : <30mL/min/1,73m ² ).

Populationp é diatrique

La s é curit é et l ' efficacit é de R é goraf é nib chez les enfants et les adolescents â g é s de moins de 18 ans n ' ont pas é t é é tablies.

Populationg é riatrique

Dans les é tudes cliniques, aucune diff é rence pertinente n ' a é t é observ é e au niveau de la s é curit é ou de l ' efficacit é entre les personnes â g é es (65 ans et plus) et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n ' est n é cessaire chez les personnes â g é es (voir é galement rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sexe

Dans les é tudes cliniques, aucune diff é rence pertinente n ' a é t é observ é e au niveau de la s é curit é ou de l ' efficacit é entre les patients de sexe masculin et f é minin. Aucun ajustement posologique n ' est n é cessaire en fonction du sexe (voir é galement rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Diff é rences ethniques

Dans les é tudes cliniques, aucune diff é rence pertinente n ' a é t é observ é e au niveau de la s é curit é ou de l ' efficacit é entre les patients des diff é rents groupes ethniques. Aucun ajustement posologique n ' est n é cessaire en fonction de l ' origine ethnique (voir é galement rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Moded ' administration

Voie orale.

Contre indications

Hypersensibilit é au r é gorafenib ou à l ' un des excipients mentionn é s à la rubrique Composition.

Effets indésirables Regorafenib

R é sum é du profil de s é curit é

Le profil de s é curit é global de r é goraf é nib est bas é sur les donn é es issues de plus de 1 100 patients trait é s dans les essais cliniques, dont 500 dans un essai de phase 3 contr ô l é versus placebo chez des patients atteints de cancer colorectal (CCR) m é tastatique.

Les effets ind é sirables observ é s le plus fr é quemment (≥ 30 %) chez les patients trait é s par r é goraf é nib sont l ' asth é nie/la fatigue, la diminution de l ' app é tit et de la prise alimentaire, le syndrome main-pied, la diarrh é e, la perte de poids, les infections, l ' hypertension et la dysphonie.

Les effets ind é sirables les plus graves observ é s chez les patients trait é s par r é goraf é nib sont les l é sions h é patiques s é v è res, les h é morragies et les perforations gastro-intestinales. Un cas de Steven Johnson a é t é rapport é au cours des essais cliniques.

Tableaur é capitulatif des effets ind é sirables

Les effets ind é sirables observ é s au cours des essais cliniques avec r é goraf é nib sont pr é sent é s dans le tableau 3. Ils sont cat é goris é s par classe de syst è me d ' organe (MedDRA, version 14.1). Le terme MedDRA le plus appropri é pour d é crire chaque r é action et ses synonymes, ainsi que les affections li é es, est utilis é . Les effets ind é sirables observ é s sont regroup é s par fr é quence. Les groupes de fr é quence sont d é finis sur la base de la convention suivante : tr è s fr é quent : > 1/10 ; fr é quent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fr é quent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000, < 1/1 000.

Au sein de chaque groupe de fr é quence, les effets ind é sirables sont pr é sent é s suivant un ordre d é croissant de gravit é .

Tableau 1 : Effets ind é sirables observ é s dans les essais cliniques chez les patients trait é s par r é goraf é nib

Classe de syst è mes d ' organes (MedDRA)

Tr è s fr é quents

Fr é quents

Peu fr é quents

Rares

Infections et infestations

Infection

Tumeurs b é nignes, malignes et non pr é cis é es (incl kystes et polypes)

K é rato-acanthome/ carcinome é pidermo ï de cutan é

Affections

h é matologiques et du syst è me lymphatique

Thrombop é nie An é mie

Leucop é nie

Affections endocriniennes

Hypothyro ï die

Troubles du m é tabolisme et de la nutrition

Diminution            de l ' app é tit

Hypokali é mie Hypophospha-t é mie

Hypocalc é mie Hyponatr é mie Hypo-magn é s é mie Hyperuric é mie

Affections du syst è me nerveux

C é phal é e

Tremblements

Syndrome de leuco-enc é phalopathie post é rieure r é versible (LEPR)

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde Isch é mie myocardique

Affections vasculaires

H é morragie* Hypertension

Crise

hypertensive

aigu ë

Affections respiratoires, thoraciques et m é diastinales

Dysphonie

Affections gastrointestinales

Diarrh é e Stomatite

Dysgueusie Bouche s è che Reflux gastro oe sophagien

Perforation gastro-intestinale* Fistule gastrointestinale

Gastro-ent é rite

Affections h é patobiliaires

Hyperbilirubin é mie

El é vation des transaminases

Insuffisance h é patique

s é v è re*#

Affections de la peau et du tissu sous-cutan é

Syndrome       main-pied** É ruption cutan é e

S è cheresse cutan é e Alop é cie

Troubles ungu é aux Eruption avec desquamation

Eryth è me multiforme

Syndrome de Stevens-Johnson

Syndrome de Lyell

Affections musculo-squelettiques et syst é miques

Raideur musculo-squelettique

Affections du rein et des voies urinaires

Prot é inurie

Troubles g é n é raux et anomalies au site d ' administration

Asth é nie/

fatigue

Douleur

Fi è vre

Inflammation      des

muqueuses

Investigations

Perte de poids

El é vation            de

l ' amylase et de la

lipase

INR anormal

*              Des cas fatals ont é t é rapport é s. **  Syndrome d 'é rythrodysesth é sie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA

#                      Selon les crit è res du groupe de travail international DILI (drug-induced liver injury) d é finissant une l é sion h é patique d ' origine m é dicamenteuse

Description de certains effets ind é sirables

Au cours des essais cliniques, des cas d ' insuffisance h é patique d ' issue fatale ont é t é rapport é s chez 0,3% des 1 100 patients trait é s par r é goraf é nib. Dans l 'é tude de phase3, une insuffisance h é patique fatale a é t é rapport é e chez 1,6% des patients trait é s par r é goraf é nib et 0,4% des patients du bras plac é bo.

Dans l ' essai de phase 3 contr ô l é versus placebo men é chez des patients atteints de CCR m é tastatique, l ' incidence globale des h é morragies/ é v é nements h é morragiques a é t é de 21,4 % chez les patients trait é s par r é goraf é nib. Les é v é nements h é morragiques ont é t é dans la plupart des cas de s é v é rit é l é g è re à mod é r é e (Grades 1 et 2 : 19,2 %), plus particuli è rement l 'é pistaxis (8,8 %).

Les é v é nements fatals chez les patients trait é s par r é goraf é nib ont é t é peu fr é quents (0,8 %), et ont affect é les voies respiratoires, gastro-intestinales et g é nito-urinaires.

Dans l ' essai de phase 3 contr ô l é versus placebo men é chez des patients atteints de CCR m é tastatique, les infections ont é t é plus fr é quentes chez les patients trait é s par r é goraf é nib que chez les patients ayant re ç u le placebo (tous grades confondus : 30,8 % contre 17,0 %). Les infections survenues chez les patients trait é s par r é goraf é nib ont é t é pour la plupart de s é v é rit é l é g è re à mod é r é e (Grades 1 et 2 : 22,0 %) ; il s ' agissait notamment d ' infections urinaires (7,2 %) ainsi que d ' infections cutan é o-muqueuses et d ' infections fongiques syst é miques (6,6 %). Aucune diff é rence n ' a é t é observ é e entre les groupes de traitement s ' agissant des é volutions fatales associ é es aux infections (0,6 % dans le groupe r é goraf é nib contre 0,8 % dans le groupe placebo).

Dans l ' essai de phase 3 contr ô l é versus placebo men é chez des patients atteints de CCR m é tastatique, l ' incidence globale du syndrome main-pied a é t é de 45,2 % chez les patients trait é s par r é goraf é nib. Les syndromes main-pied ont é t é pour la plupart de s é v é rit é l é g è re à mod é r é e (Grades 1 et 2 : 30,4 %) et ils sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement par r é goraf é nib.

Anomalies biologiques

Les anomalies biologiques apparues sous traitement lors de l ' essai de phase 3 contr ô l é versus placebo men é chez des patients atteints de CCR m é tastatique, sont pr é sent é es dans le tableau 4 (voir é galement rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 : Anomalies biologiques apparues sous traitement au cours de l ' essai de phase III contr ô l é versus placebo men é chez des patients atteints de CCR m é tastatique

Param è tre biologique,

(en % des é chantillons

analys é s)

R é goraf é nib plus soins de support

(N = 500)

Placebo plus soins de support (N = 253)

Tous grades*

Grade 3*

Grade 4*

Tous grades*

Grade 3*

Grade 4*

Affections h é matologiques et du syst è me lymphatique

Diminution du taux d ' h é moglobine

78,5

4,7

0,6

66,3

2,8

0

Diminution du taux de plaquettes

40,5

2,4

0,4

16,8

0,4

0

Diminution du taux de neutrophiles

2,8

0,6

0

0

0

0

Diminution du taux de lymphocytes

54,1

9,3

0

34,4

3,2

0

Troubles  du  m é tabolisme et de la nutrition

Diminution du taux de calcium

59,3

1,0

0,2

18,3

1,2

0

Diminution du taux de potassium

25,7

4,3

0

8,3

0,4

0

Diminution du taux de phosphate

57,4

30,5

0,6

11,1

3,6

0

Affections h é patobiliaires

É l é vation du taux de bilirubine

44,6

9,6

2,6

17,1

5,2

3,2

É l é vation des ASAT

65,0

5,3

0,6

45,6

4,4

0,8

É l é vation des ALAT

45,2

4,9

0,6

29,8

2,8

0,4

Affections du rein et des voies urinaires

Prot é inurie

59,7

0,4

0

34,1

0,4

0

Investigations

É l é vation de l ' INR**

23,7

4,2

#

16,6

1,6

#

É l é vation de la lipase

46,0

9,4

2,0

18,7

2,8

1,6

É l é vation de l ' amylase

25,5

2,2

0,4

16,7

2,0

0,4

*              É chelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 3.0 **  rapport normalis é international (International Normalized Ratio)

#                Pas de grade 4 indiqu é dans l 'é chelle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 3.0

Regorafenib existe aussi sous ces formes

Regorafenib



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