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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

RIBAVIRINE ZENTIVA 400 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2016

Médicament générique du Copegus
Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ribavirine,Ribavirine
laboratoire: Sanofi-Aventis France

ComprimÚ pelliculÚ
bo¯te de 56
Toutes les formes
210,53€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 211,35 €
Tous les génériques

Précautions d'emploi

SystÞme Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sÚvÞres affectant le SNC, en particulier dÚpression, idÚes suicidaires et tentatives de suicide, ont ÚtÚ observÚs chez certains patients pendant le traitement par la ribavirine en association au peginterfÚron alfa-2a ou Ó l'interfÚron alfa-2a, et mÛme au-delÓ, en particulier dans les 6 mois suivant son arrÛt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigÚ contre autrui), confusion et troubles mentaux ont ÚtÚ signalÚs sous interfÚron alpha. Les patients doivent Ûtre Útroitement surveillÚs pour dÚtecter tout signe ou sympt¶me de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels sympt¶mes, le mÚdecin devra prendre en compte la gravitÚ potentielle de ces effets indÚsirables et envisager une prise en charge thÚrapeutique adaptÚe. Si les sympt¶mes persistent ou s'aggravent, ou si le patient prÚsente des idÚes suicidaires, il est recommandÚ d'interrompre le traitement par la ribavirine et le peginterfÚron alfa-2a ou l'interfÚron alfa-2a et de surveiller Útroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nÚcessaire.

Patients atteints ou prÚsentant des antÚcÚdents de troubles psychiatriques sÚvÞres :
Si un traitement par la ribavirine en association au peginterfÚron alfa-2a ou Ó l'interfÚron alfa-2a s'avÞre nÚcessaire chez des patients atteints ou prÚsentant des antÚcÚdents de troubles psychiatriques sÚvÞres, celui-ci ne pourra Ûtre instaurÚ qu'aprÞs avoir posÚ un diagnostic individuel appropriÚ et mis en place une prise en charge thÚrapeutique adaptÚe de l'affection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterfÚron alfa-2a ou de l'interfÚron alfa-2a pour d'autres mises en garde et prÚcautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.

Une biopsie hÚpatique a ÚtÚ rÚalisÚe chez tous les patients ayant participÚ aux Útudes sur l'hÚpatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-Ó-dire gÚnotype 2 ou 3), le traitement peut Ûtre initiÚ sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent Ûtre consultÚes afin de dÚterminer si une biopsie hÚpatique est nÚcessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT ÚlevÚes. La dÚcision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le gÚnotype du VHC, l'Ôge, les manifestations extrahÚpatiques, le risque de transmission, etc...

Risque tÚratogÞne : voir Grossesse et allaitement Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le mÚdecin doit informer le patient de faþon exhaustive du risque tÚratogÞne de la ribavirine, de la nÚcessitÚ d'une contraception efficace et continue, d'un possible Úchec des mÚthodes contraceptives et des Úventuelles consÚquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en Ôge de procrÚer, se reporter au paragraphe ½ Examens de laboratoire ?.

Potentiel carcinogÞne : La ribavirine est mutagÞne dans certains tests in vitro et in vivo de gÚnotoxicitÚ. Un effet carcinogÞne potentiel de la ribavirine ne peut Ûtre exclu (voir rubrique DonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques).

HÚmolyse et systÞme cardiovasculaire : Une baisse de l'hÚmoglobinÚmie Ó un taux <10 g/dl a ÚtÚ observÚe Ó un pourcentage pouvant aller jusqu'Ó 15 % des patients traitÚs pendant 48 semaines par de la ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterfÚron alfa-2a et jusqu'Ó 19 % des patients traitÚs par l'association avec l'interfÚron alfa-2a. Lorsque Ribavirine 800 milligrammes a ÚtÚ associÚ avec le peginterfÚron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hÚmoglobinÚmie Ó un taux < 10 g/dl a ÚtÚ observÚe chez 3 % des patients. Le risque de dÚvelopper une anÚmie est plus ÚlevÚ chez les femmes.

Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anÚmie associÚe Ó RIBAVIRINE peut entra¯ner une dÚgradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des sympt¶mes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVIRINE doit Ûtre administrÚ avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque prÚ-existante. L'Útat cardiaque doit Ûtre ÚvaluÚ avant le dÚbut du traitement et surveillÚ pendant le traitement ; au moindre signe de dÚgradation, le traitement doit Ûtre arrÛtÚ (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients ayant des antÚcÚdents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent Ûtre Útroitement surveillÚs. Il est recommandÚ de pratiquer, chez les patients prÚsentant des anomalies cardiaques prÚ-existantes, des Úlectrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) rÚpondent gÚnÚralement au traitement conventionnel, mais peuvent nÚcessiter l'interruption du traitement.

L'utilisation de la ribavirine en association au peginterfÚron alfa-2a, dans le traitement de l'hÚpatite chronique C des patients en Úchec Ó un prÚcÚdent traitement, n'a pas ÚtÚ ÚtudiÚe de faþon adÚquate chez les patients qui ont interrompu leur prÚcÚdent traitement pour cause d'effets indÚsirables hÚmatologiques. Les mÚdecins envisageant un traitement chez ces patients doivent Úvaluer avec prÚcaution le rapport bÚnÚfice/risque d'un re-traitement.

HypersensibilitÚ aiguÙ : Si une rÚaction d'hypersensibilitÚ aiguÙ (p. ex. urticaire, oedÞme de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) appara¯t, le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA doit Ûtre immÚdiatement interrompu et un traitement mÚdical appropriÚ mis en oeuvre. Les Úruptions cutanÚes transitoires ne nÚcessitent pas l'arrÛt du traitement.

Fonction hÚpatique : Le traitement associant la ribavirine et le peginterfÚron alfa-2a ou l'interfÚron alfa-2a doit Ûtre arrÛtÚ chez les patients qui dÚveloppent des signes de dÚcompensation hÚpatique sous traitement. Lorsque l'ÚlÚvation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgrÚ la rÚduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguÚe, le traitement doit Ûtre arrÛtÚ.

Insuffisance rÚnale : La pharmacocinÚtique de la ribavirine est modifiÚe chez l'insuffisant rÚnal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques). Par consÚquent, il est recommandÚ d'Úvaluer la fonction rÚnale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVIRINE ZENTIVA, de prÚfÚrence en estimant la clairance de la crÚatinine. A la posologie recommandÚe, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observÚes chez les patients dont la crÚatininÚmie est >2 mg/dl ou la clairance de la crÚatinine <50 ml/minute. Les donnÚes sur la tolÚrance et l'efficacitÚ de RIBAVIRINE ZENTIVA chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit pas Ûtre instaurÚ (ou poursuivi si l'insuffisance rÚnale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hÚmodialysÚs ou non. Une prudence extrÛme est nÚcessaire. Les concentrations d'hÚmoglobine doivent Ûtre surveillÚes de faþon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent Ûtre entreprises si nÚcessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration. et rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Modifications oculaires : RIBAVIRINE ZENTIVA est utilisÚ en association aux interfÚrons alpha. Des rÚtinopathies incluant des hÚmorragies rÚtiniennes, des nodules cotonneux, des oedÞmes papillaires, des nÚvrites optiques et une occlusion de l'artÞre ou de la veine rÚtinienne pouvant induire une perte de la vision, ont ÚtÚ rapportÚs dans de rares cas pendant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA en association aux interfÚrons alpha. Tous les patients doivent Ûtre soumis Ó un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit Ûtre immÚdiatement soumis Ó un examen ophtalmologique complet. Les patients prÚsentant des troubles ophtalmologiques prÚexistants (par exemple rÚtinopathie diabÚtique ou hypertensive) doivent Ûtre soumis Ó des examens ophtalmologiques rÚguliers durant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA en association aux interfÚrons alpha. Le traitement combinÚ avec les interfÚrons alpha doit Ûtre interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Patients co-infectÚs par le VIH et le VHC : Veuillez vous rÚfÚrer au RÚsumÚ des CaractÚristiques du Produit de chaque mÚdicament antirÚtroviral administrÚ conjointement au traitement de l'hÚpatite C afin de conna¯tre et prendre en charge la toxicitÚ spÚcifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicitÚs liÚe Ó l'utilisation concomitante du peginterfÚron alfa-2a en monothÚrapie ou en association Ó la ribavirine. Dans l'Útude NR15961, l'incidence de pancrÚatite et/ou d'acidose lactique Útait de 3% (12/398) chez les patients traitÚs conjointement par stavudine et interfÚron associÚ ou non Ó la ribavirine.

Les patients atteints d'hÚpatite chronique C, co-infectÚs par le VIH et recevant une thÚrapie antirÚtrovirale HAART, peuvent prÚsenter un risque augmentÚ d'effets indÚsirables sÚvÞres (p.ex. acidose lactique, neuropathie pÚriphÚrique, pancrÚatite).

Les patients co-infectÚs prÚsentant un stade avancÚ de cirrhose et recevant une thÚrapie antirÚtrovirale HAART, peuvent Úgalement prÚsenter un risque augmentÚ de dÚcompensation hÚpatique et leur pronostic vital peut Ûtre menacÚ lorsqu'ils sont traitÚs par RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec des interfÚrons. Chez ces patients co-infectÚs et atteints de cirrhose, les paramÞtres Ó l'initiation du traitement pouvant Ûtre associÚs Ó une dÚcompensation hÚpatique sont les suivants : ÚlÚvation de la bilirubinÚmie, diminution du taux d'hÚmoglobine, ÚlÚvation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'adjonction de RIBAVIRINE ZENTIVA et du peginterfÚron alfa-2a Ó un traitement antirÚtroviral HAART doit Ûtre rÚalisÚe avec prÚcaution(voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandÚe en raison d'un risque accru d'anÚmie (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

Les patients co-infectÚs doivent Ûtre Útroitement surveillÚs, le score de Child-Pugh doit Ûtre ÚvaluÚ pendant le traitement et le traitement devra Ûtre immÚdiatement arrÛtÚ s'ils atteignent un score de Child-Pugh Úgal ou supÚrieur Ó 7.

L'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et de didanosine n'est pas recommandÚe en raison du risque de toxicitÚ mitochondriale (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions). De plus, l'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et de stavudine doit Ûtre ÚvitÚe afin de limiter le risque de majoration de toxicitÚ mitochondriale.

Examens de laboratoire : Les tests hÚmatologiques et biochimiques standards (numÚration formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, crÚatininÚmie, tests hÚpatiques, uricÚmie) doivent Ûtre effectuÚs chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant Ûtre considÚrÚes comme rÚfÚrences avant d'administrer RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterfÚron alfa-2a ou l'interfÚron alfa-2a, sont les suivantes :

À         HÚmoglobine : ? 12 g/dl (femmes) ; ? 13 g/dl (hommes)

À         Plaquettes : ? 90 000/mm3

À         Neutrophiles : ? 1 500/mm3

Les donnÚes d'efficacitÚ et de tolÚrance chez les patients co-infectÚs par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est infÚrieur Ó 200/ml sont limitÚes (N = 51). La prudence est donc nÚcessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont Ó effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis pÚriodiquement en fonction de l'Útat clinique.

Chez les femmes en Ôge de procrÚer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrÛt. Les partenaires fÚminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrÛt.

En cas d'hÚmolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE ZENTIVA, par consÚquent les patients prÚdisposÚs doivent Ûtre Útroitement surveillÚs quant Ó l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, pouvant entra¯ner un dÚchaussement dentaire, ont ÚtÚ rapportÚes chez des patients recevant RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterfÚron alfa-2a. De plus, une sÚcheresse buccale pourrait avoir un effet nÚfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement Ó long terme avec l'association de RIBAVIRINE ZENTIVA et de peginterfÚron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter rÚguliÞrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent prÚsenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandÚ par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

Interactions avec d'autres médicaments

Des Útudes d'interaction ont ÚtÚ conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterfÚron alfa-2a, l'interfÚron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrÚe seule ou avec l'interfÚron alfa-2b ou avec le peginterfÚron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'Ó 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) aprÞs l'arrÛt du traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les rÚsultats des Útudes in vitro utilisant des prÚparations de microsomes hÚpatiques humains et de rat ont montrÚ que le mÚtabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les Útudes de toxicitÚ n'ont pas mis en Úvidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par consÚquent, le risque d'interactions liÚes aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides : La biodisponibilitÚ de 600 milligrammes de ribavirine a ÚtÚ diminuÚe lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnÚsium, de l'aluminium et de la mÚticone; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminuÚ de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilitÚ dans cette Útude soit due Ó un retard de distribution de la ribavirine ou Ó une modification du pH. Cette interaction n'est pas considÚrÚe comme cliniquement significative.

Analogues nuclÚosidiques : Il a ÚtÚ dÚmontrÚ que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces rÚsultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire Ó une augmentation de la virÚmie VIH plasmatique. Par consÚquent, il est conseillÚ de surveiller Útroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traitÚs par RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit Ûtre reconsidÚrÚe.

Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandÚe. Elle entra¯ne in vitro une augmentation de l'exposition Ó la didanosine ou Ó son mÚtabolite actif (didÚoxyadÚnosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hÚpatique fatale, ainsi que de neuropathie pÚriphÚrique, de pancrÚatite et d'hyperlactatÚmie symptomatique ou d'acidose lactique ont ÚtÚ rapportÚs lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Patients co-infectÚs par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction mÚdicamenteuse n'a ÚtÚ observÚe dans une sous-Útude pharmacocinÚtique rÚalisÚe chez 47 patients co-infectÚs par le VIH et le VHC ayant reþu 12 semaines de traitement. Cette Útude Útait destinÚe Ó Úvaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nuclÚosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilitÚ, les intervalles de confiance sont trÞs larges. L'exposition plasmatique Ó la ribavirine n'a pas semblÚ Ûtre affectÚe par l'administration concomitante d'inhibiteurs nuclÚosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anÚmie liÚe Ó la ribavirine a ÚtÚ rapportÚe lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mÚcanisme exact reste Ó Úlucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandÚe en raison d'un risque accru d'anÚmie (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi). Il doit Ûtre envisagÚ de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirÚtroviraux prÚ-existant. Ceci est particuliÞrement important chez les patients ayant un antÚcÚdent d'anÚmie induite par la zidovudine.

Grossesse et allaitement

Grossesse

DonnÚes prÚcliniques: Un risque tÚratogÞne et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a ÚtÚ dÚmontrÚ chez toutes les espÞces animales ayant fait l'objet d'Útudes appropriÚes, Ó des doses trÞs infÚrieures Ó la dose recommandÚe chez l'homme. Des malformations du crÔne, du palais, des yeux, de la mÔchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont ÚtÚ observÚes. L'incidence et la sÚvÚritÚ des effets tÚratogÞnes ont augmentÚ avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance Útait rÚduite.

Patientes: RIBAVIRINE ZENTIVA est contre-indiquÚ chez les femmes enceintes (voir rubrique Contre-indications et rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi). Toutes les prÚcautions doivent Ûtre prises afin d'Úviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit Ûtre dÚbutÚ qu'aprÞs l'obtention d'un rÚsultat nÚgatif Ó un test de grossesse effectuÚ juste avant l'initiation du traitement. Aucune mÚthode contraceptive n'Útant totalement fiable, il est impÚratif que les femmes en Ôge de procrÚer et leurs partenaires utilisent chacun une mÚthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cette pÚriode, un test de grossesse doit Ûtre rÚalisÚ tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrÛt, la patiente doit Ûtre avertie du risque tÚratogÞne significatif de la ribavirine pour le foetus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires fÚminines: Toutes les prÚcautions doivent Ûtre prises afin d'Úviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires fÚminines des patients prenant RIBAVIRINE ZENTIVA. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son Úlimination est trÞs lente. Lors des Útudes chez l'animal, la ribavirine a entra¯nÚ des modifications du sperme Ó des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine prÚsente dans le sperme exercera ses effets tÚratogÞnes connus sur l'ovule fÚcondÚ. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires fÚminines en Ôge de procrÚer doivent Ûtre informÚs de l'obligation d'utiliser chacun une mÚthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA et dans les 7 mois qui suivent son arrÛt. Un test de grossesse doit Ûtre rÚalisÚ avant le dÚbut du traitement.

Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent Ûtre informÚs de l'obligation d'utiliser un prÚservatif afin de rÚduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire Ó la ribavirine.

Allaitement

L'excrÚtion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indÚsirables chez le nourrisson allaitÚ, l'allaitement doit Ûtre interrompu avant le dÚbut du traitement.

Effet sur la conduite de véhicules

RIBAVIRINE ZENTIVA a une influence nÚgligeable voire nulle sur l'aptitude Ó conduire des vÚhicules et Ó utiliser des machines. Toutefois, le peginterfÚron alfa-2a ou l'interfÚron alfa-2a utilisÚ en association avec RIBAVIRINE ZENTIVA peut avoir un effet. Veuillez vous reporter au RCP du peginterfÚron alfa-2a ou de l'interfÚron alfa-2a pour de plus amples informations.

Comment ça marche ?

AprÞs administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax mÚdian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'Úlimination de la ribavirine aprÞs administration d'une dose unique de la ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les donnÚes bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquÚe retrouvÚs dans les fÞces. Cependant, la biodisponibilitÚ absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble d¹ Ó un effet de premier passage hÚpatique. Il existe une relation approximativement linÚaire entre la dose et l'ASCtf aprÞs l'administration de doses uniques de 200 Ó 1200 mg de ribavirine. AprÞs l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite Ó l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protÚines plasmatiques.

Il a ÚtÚ montrÚ que la ribavirine prÚsente une variabilitÚ pharmacocinÚtique intra- et inter-individuelle ÚlevÚe aprÞs l'administration de doses orales uniques de la ribavirine (variabilitÚ intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait Ûtre d¹ Ó un important effet de premier passage et Ó un transfert Ó l'intÚrieur et Ó l'extÚrieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a ÚtÚ plus largement ÚtudiÚ dans les hÚmaties; il s'effectue essentiellement par l'intermÚdiaire d'un transporteur de nuclÚosides de type es. Ce type de transporteur est prÚsent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excÞs de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nuclÚotides de la ribavirine, sÚquestrÚs dans les hÚmaties.

La ribavirine est mÚtabolisÚe par deux voies: 1) une voie de phosphorylation rÚversible, 2) une voie de dÚgradation impliquant une dÚribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un mÚtabolite carboxyacide triazolÚ. La ribavirine et ses deux mÚtabolites, le carboxamide triazolÚ et le carboxyacide triazolÚ, sont excrÚtÚs par voie rÚnale.

Lors d'une administration rÚitÚrÚe, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h Útant six fois plus ÚlevÚe qu'aprÞs une administration unique, selon les donnÚes de la littÚrature. AprÞs une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'Útat d'Úquilibre a ÚtÚ atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrÛt du traitement, la demi-vie Útait d'environ 300 h, ce qui reflÞte sans doute la lenteur de l'Úlimination Ó partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture: La biodisponibilitÚ d'une dose orale unique de 600 mg de la ribavirine a ÚtÚ augmentÚe par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramÞtres d'exposition Ó la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmentÚ de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine Útait pris avec un petit dÚjeuner riche en graisses au lieu d'Ûtre pris Ó jeun. La signification clinique des rÚsultats de cette Útude Ó dose unique est inconnue. L'exposition Ó la ribavirine aprÞs administration rÚitÚrÚe avec de la nourriture Útait comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterfÚron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interfÚron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandÚ de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rÚnale: La pharmacocinÚtique de la ribavirine Ó dose unique Útait modifiÚe (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients prÚsentant un dysfonctionnement rÚnal, par rapport aux patients tÚmoins dont la clairance de la crÚatinine Útait > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement rÚduite chez les patients dont la crÚatininÚmie est > 2 mg/dl ou la clairance de la crÚatinine < 50 ml/min. Les donnÚes sur la tolÚrance et l'efficacitÚ de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangÚes par l'hÚmodialyse.

Fonction hÚpatique: La pharmacocinÚtique de la ribavirine Ó dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hÚpatique lÚgÞre, modÚrÚe ou sÚvÞre (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire Ó celle observÚe chez les sujets sains.

Personnes ÔgÚes de plus de 65 ans: Aucune Útude pharmacocinÚtique spÚcifique n'a ÚtÚ conduite chez les personnes ÔgÚes. Toutefois, dans une Útude publiÚe de pharmacocinÚtique de population, l'Ôge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinÚtique de la ribavirine; le facteur dÚterminant est la fonction rÚnale.

Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinÚtique de la ribavirine n'a pas ÚtÚ complÞtement ÚvaluÚe chez les patients de moins de 18 ans. La ribavirine en association avec le peginterfÚron alfa-2a ou l'interfÚron alfa-2a n'est indiquÚ pour le traitement de l'hÚpatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

PharmacocinÚtique de population: Une analyse pharmacocinÚtique de population a ÚtÚ rÚalisÚe en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq Útudes cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modÞle de clairance, seul le facteur poids a ÚtÚ cliniquement significatif. La clairance a augmentÚ en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h Útant attendue pour une gamme de poids allant de 44 Ó 155 kg. La clairance de la crÚatinine (supÚrieure Ó 34 ml/min) n'a pas modifiÚ la clairance de la ribavirine.

Ribavirine Zentiva existe aussi sous ces formes

Ribavirine Zentiva

Voir aussi les génériques de Copegus

Ribavirine Zentiva

Ribavirine Mylan

Ribavirine Biogaran

Ribavox Gé