Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

SEEBRI BREEZHALER 44 µg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Pneumologie
principes actifs: Glycopyrronium
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Poudre pour inhalation en gélule
Boîte de 30 Plaquettes thermoformées de 1 Gélule (+ 1 inhalateur)
Toutes les formes
33,40€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 34,22 €

Précautions d'emploi

Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé pour le traitement des symptômes aigus

Seebri Breezhaler est un traitement continu au long cours qui doit être administré régulièrement une fois par jour et non en traitement de secours pour soulager les symptômes d'un épisode de bronchospasme aigu.

Bronchospasme paradoxal

Il n'a pas été observé de bronchospasme paradoxal dans les études cliniques conduites avec Seebri Breezhaler. Cependant, des bronchospasmes paradoxaux pouvant engager le pronostic vital, ont été observés avec d'autres traitements administrés par voie inhalée. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par Seebri Breezhaler doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré.

Effet anticholinergique

Seebri Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire.

Il convient d'informer les patients des signes et symptômes évocateurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle et de les avertir qu'ils doivent arrêter d'utiliser Seebri Breezhaler et contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de l'un de ces signes ou symptômes.

Insuffisance rénale sévère

Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu'à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu'à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. En cas d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2) ou en phase terminale sous dialyse, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La survenue d'effets indésirables doit être surveillée étroitement chez ces patients.

Patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant un angor instable, une insuffisance ventriculaire gauche, un antécédent d'infarctus du myocarde, une arythmie (autre qu'une fibrillation auriculaire chronique stable), un antécédent de syndrome du QT long ou un allongement de l'intervalle QTc (méthode de Fridericia) (QTc >450 ms pour les hommes ou >470 ms pour les femmes) ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'expérience clinique est limitée chez ces patients et Seebri Breezhaler devra être utilisé avec prudence.

Excipients

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Seebri Breezhaler avec d'autres médicaments contenant une substance anticholinergique n'a pas été étudiée. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Dans une étude clinique conduite chez des volontaires sains, l'administration concomitante de cimétidine, inhibiteur du transport des cations organiques considéré comme contribuant à l'élimination rénale du glycopyrronium, a augmenté de 22% l'exposition totale (ASC) au glycopyrronium et diminué de 23% la clairance rénale. Au vu de ces résultats, il n'est pas attendu d'interaction cliniquement significative en cas d'administration concomitante du glycopyrronium avec la cimétidine ou avec d'autres inhibiteurs du transport des cations organiques.

L'administration concomitante de Seebri Breezhaler et d'indacatérol (un agoniste bêta-2-adrénergique) par voie inhalée n'a pas entrainé d'interaction pharmacocinétique entre les 2 médicaments.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Seebri Breezhaler chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le glycopyrronium ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le bromure de glycopyrronium est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait de la rate allaitante (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'utilisation du glycopyrronium pendant l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur aux risques encourus pour le nourrisson (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Les études de reproduction et les autres données chez l'animal n'indiquent pas d'effet indésirable sur la fertilité chez les mâles ou les femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Le glycopyrronium n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Après inhalation à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler, le glycopyrronium est absorbé rapidement et la concentration plasmatique maximale est atteinte 5 minutes après l'administration.

La biodisponibilité absolue estimée du glycopyrronium administré à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler est d'environ 45% de la dose délivrée. Après une inhalation, environ 90% de l'exposition systémique sont dus à l'absorption pulmonaire et 10% à l'absorption gastro-intestinale.

Chez les patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique du glycopyrronium est atteint une semaine après le début du traitement. En cas d'administration de 44 microgrammes de glycopyrronium une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximale et résiduelle moyennes à l'état d'équilibre sont respectivement de 166 picogrammes/ml et 8 picogrammes/ml. L'exposition au glycopyrronium à l'état d'équilibre (ASC mesurée entre deux doses) est environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale est de 376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale est presque 20 fois plus important, témoignant d'une élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38% à 41% aux concentrations de 1 à 10 nanogrammes/ml.

Biotransformation

Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l'animal et l'homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d'un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées. In vivo, le métabolite M9 est formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium administrée. Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3% de la dose, ont été détectés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées.

De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. Il est peu probable que l'inhibition ou l'induction du métabolisme du glycopyrronium entraîne une modification significative de l'exposition systémique à la substance active.

Les études d'inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n'a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d'influx OCT1 ou OCT2. Les études d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium des isoenzymes du cytochrome P450 ou de l'UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2.

Élimination

Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H] chez l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85% de la dose. Une fraction représentant 5% de la dose a en outre été détectée dans la bile.

L'élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d'élimination non rénale représentent environ 30 à 40%. La clairance biliaire contribue à la clairance non rénale, mais la majorité de l'élimination non rénale semble être due au métabolisme.

Après une inhalation, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l'ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu'à 23% de la dose délivrée ont été retrouvés sous forme de molécule mère dans les urines.

Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu'après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d'élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l'inhalation.

Linéarité/non-linéarité

Chez des patients présentant une BPCO, l'exposition systémique et l'élimination urinaire totale de glycopyrronium sont à peu près linéaire à l'état d'équilibre pharmacocinétique sur l'intervalle de doses de 44 à 176 microgrammes.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population à partir des données obtenues chez des patients atteints de BPCO a montré que le poids et l'âge étaient des facteurs intercurrents sur la variabilité interindividuelle de l'exposition systémique. Seebri Breezhaler 44 microgrammes une fois par jour peut être utilisé en toute sécurité dans tous les groupes d'âges et de poids.

Le sexe, le tabagisme et le VEMS initial n'ont pas eu d'effet apparent sur l'exposition systémique.

Il n'a pas été observé de différences majeures dans l'exposition systémique totale (ASC) entre des sujets japonais et caucasiens après l'administration de bromure de glycopyrronium par voie inhalée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes concernant les autres groupes ethniques ou races.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été mené d'études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale a un effet sur l'exposition systémique au bromure de glycopyrronium. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu'à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu'à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Seebri Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe, ≥30 ml/min/1,73 m2). En cas d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m2) ou terminale sous dialyse, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).