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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

SOVALDI 400 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Sofosbuvir
laboratoire: Gilead Sciences

Comprimé pelliculé
boîte de 28
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Généralités

Sovaldi n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC. En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Consulter le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant de commencer le traitement par Sovaldi.

 

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Sovaldi en association avec Daklinza lors de la co-administration avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.

 

L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi + Daklinza qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

 

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par Sovaldi + Daklinza. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.

 

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi en association avec Daklinza.

 

Tous les patients traités par Sovaldi + Daklinza et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

 

Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités Sovaldi n'a pas été étudié dans le cadre d'une étude de phase 3 chez des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n'a pas été établie dans cette population (voir également rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).

 

Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6

Les données cliniques qui sous-tendent l'utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont trè s limitée s (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Traitement sans interféron pour l'infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6

Les traitements à base de Sovaldi mais sans intérféron chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traîtés de façon urgente.

 

Co-administration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC

Sovaldi doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle co-administration est déconseillée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

 

Utilisation avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin (comme la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi. Ce type de médicaments ne doit donc pas être utilisé avec Sovaldi (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Insuffisance rénale

La sécurité de Sovaldi n'a pas été évaluée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) ou une IRT nécessitant une hémodialyse. De plus, la dose appropriée n'a pas été établie. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir également la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Il n'existe pas de données sur l'emploi de Sovaldi chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB.

 

Population pédiatrique

L'utilisation de Sovaldi n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.

Interactions avec d'autres médicaments

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l'analogue nucléotidique de l'uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90 % de l'exposition systémique aux composés issus du sofosbuvir, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4 % de l'exposition systémique à ces composés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.

 

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi ; ils ne doivent donc pas être administrés avec Sovaldi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

 

L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l'hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Autres interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses de Sovaldi avec les médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques (GLSM) était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.

 

Tableau 3 : Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la

Cmax et la Cmina,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

ANALEPTIQUES

Modafinil

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

La co-administration de Sovaldi avec le modafinil devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée.

ANTIARYTHMIQUES

   
amiodarone Intéraction non étudiée N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament et de Sovaldi + Daklinza (voir rubriques Mises en grades et Précautions d'emploi et Effets indésirables).

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamazépine

Phénytoïne

Phénobarbital

Oxcarbazépine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

La co-administration de Sovaldi avec la carbamézepine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée.

Sovaldi ne doit pas être utilisé avec la carbamézepine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine, qui sont de puissants inducteurs de la P-gp intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifabutine

Rifampicine

Rifapentine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

La co-administration de Sovaldi avec la rifabutine ou la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée.

Sovaldi ne doit pas être utilisé avec la rifampicine, qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis

(Hypericum perforatum)

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

Sovaldi ne doit pas être utilisé avec le millepertuis, qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

AGENTS ANTI-VHC : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VHC

Bocéprévir (BOC)

Télaprévir (TPV)

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↑ Sofosbuvir (TPV)

↔ Sofosbuvir (BOC)

↔ GS-331007 (TPV ou

BOC)

Il n'existe pas de données d'interactions médicamenteuses concernant la co-administration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadonef

(Traitement d'entretien par

méthadone

[30-130 mg/jour])

R-méthadone

↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16)
↔ ASC 1,01 (0,85-1,21)
↔ Cmin0,94 (0,77-1,14)

 

S-méthadone

Cmax 0,95 (0,79-1,13) ASC 0,95 (0,77-1,17)

Cmin 0,95 (0,74-1,22)


Sofosbuvir

↓ Cmax 0,95c (0,68-1,33)

↑ ASC 1,30c (1,00-1,69) Cmin (ND/SO)


GS-331007

 Cmax 0,73c (0,65-0,83)
 ASC 1,04
c (0,89-1,22) Cmin (ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de méthadone, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporinee

(600 mg dose unique)

Ciclosporine

Cmax 1,06 (0,94-1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85-1,14) Cmin (ND/SO)


Sofosbuvir

Cmax 2,54 (1,87-3,45)

↑ ASC 4,53 (3,26-6,30) Cmin (ND/SO)


GS-331007

↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69)

↔ ASC 1,04 (0,90-1,20) Cmin (ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de ciclosporine, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Tacrolimuse

(5 mg dose unique)

Tacrolimus

↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90)
ASC 1,09 (0,84-1,40)
Cmin (ND/SO)


Sofosbuvir

↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43)

↑ ASC 1,13 (0,81-1,57)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

Cmax 0,97 (0,83-1,14)
ASC 1,00 (0,87-1,13)
Cmin (ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de tacrolimus, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Éfavirenzf

(600 mg une fois par jour)d

Éfavirenz

Cmax 0,95 (0,85-1,06)

ASC 0,96 (0,91-1,03)

Cmin 0,96 (0,93-0,98)

En cas de co-administration de sofosbuvir et d'éfavirenz, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 


Sofosbuvir

↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10)

↔ ASC 0,94 (0,76-1,16)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

Cmax 0,77 (0,70-0,84)

ASC 0,84 (0,76-0,92)

Cmin (ND/SO)

Emtricitabinef

(200 mg une fois par jour)d

Emtricitabine

Cmax 0,97 (0,88-1,07)

ASC 0,99 (0,94-1,05)

Cmin 1,04 (0,98-1,11)

En cas de co-administration de sofosbuvir et d'emtricitabine, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 


Sofosbuvir

↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10)

ASC 0,94 (0,76-1,16)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

Cmax 0,77 (0,70-0,84)

ASC 0,84 (0,76-0,92)

Cmin (ND/SO)

Fumarate de ténofovir

disoproxilf

(300 mg une fois par jour)d

Ténofovir

Cmax 1,25 (1,08-1,45)

ASC 0,98 (0,91-1,05)

Cmin 0,99 (0,91-1,07)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de fumarate de ténofovir disoproxil, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Sofosbuvir

↓ Cmax 0,81 (0,60-1,10)

ASC 0,94 (0,76-1,16)

Cmin (ND/SO)

GS-331007

↓ Cmax 0,77 (0,70-0,84)

ASC 0,84 (0,76-0,92)

Cmin (ND/SO)

Rilpivirinef

(25 mg une fois par jour)

Rilpivirine

Cmax 1,05 (0,97-1,15)

 ASC 1,06 (1,02-1,09)

Cmin 0,99 (0,94-1,04)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de rilpivirine, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 


Sofosbuvir

 Cmax 1,21 (0,90-1,62)

↔ ASC 1,09 (0,94-1,27)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

↔ Cmax 1,06 (0,99-1,14)

ASC 1,01 (0,97-1,04)

Cmin (ND/SO)

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

Darunavir boosté par le ritonavirf

(800/100 mg une fois par jour)

Darunavir

Cmax 0,97 (0,94-1,01)

ASC 0,97 (0,94-1,00)

Cmin 0,86 (0,78-0,96)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de darunavir (boosté par le ritonavir), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.


Sofosbuvir

↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92)

↑ ASC 1,34 (1,12-1,59)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05)

↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)

Cmin (ND/SO)

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE

Raltégravirf

(400 mg une fois par jour)

Raltégravir

Cmax 0,57 (0,44-0,75)

ASC 0,73 (0,59-0,91)

Cmin 0,95 (0,81-1,12)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de raltégravir, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.


Sofosbuvir

Cmax 0,87 (0,71-1,08)

ASC 0,95 (0,82-1,09)

Cmin (ND/SO)


GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99-1,20)

ASC 1,03 (0,97-1,08)

Cmin (ND/SO)

CONTRACEPTIFS ORAUX

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les femmes en âge de procréer et/ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.


Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de sofosbuvir chez la femme enceinte.


Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin avec les doses étudiées les plus élevées. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.


Cependant, si la ribavirine est co-administrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).


Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.


Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.


Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet de Sovaldi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

Effet sur la conduite de véhicules

Sovaldi a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du fait que fatigue, troubles de l'attention, sensations vertigineuses et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (voir rubrique Effets indésirables).

Comment ça marche ?

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui est largement métabolisée. Le métabolite actif est formé dans les hépatocytes et n'est pas détecté dans le plasma. Le métabolite principal (> 90 %), le GS-331007, est inactif. Il est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif.

 

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des sujets atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint ~0,5 à 2 heures après l'administration de la dose, quelque soit la dose. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était de 1 010 ng•h/mL et 7 200 ng•h/mL, respectivement. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57 % et inférieures de 39 %, respectivement, chez les sujets infectés par le VHC.

 

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d'absorption du sofosbuvir. Le niveau d'absorption du sofosbuvir a été augmenté approximativement d'un facteur 1,8, avec peu d'effets sur la concentration maximale. L'exposition au GS-331007 n'a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.

 

Distribution

Le sofosbuvir n'est pas un substrat des transporteurs d'influx hépatique, polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3 et transporteur de cations organiques (OCT) de type 1. Bien qu'il fasse l'objet d'une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou 3, l'OCT2, la MRP2, la P-gp, la BCRP et la MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, l'OCT2 et la MATE1.

 

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d'environ 85 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 µg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité (14C) sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

 

Biotransformation

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-bindingprotein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l'UGT1A1, ni des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

 

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient environ 4 % et > 90 % de l'exposition systémique aux composés apparentés (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires), respectivement.

 

Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.

 

Linéarité/non-linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

 

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe et race

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

 

Personnes âgées

L'analyse par pharmacocinétique des populations de sujets infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19-75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 65 sujets âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les sujets de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des sujets plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des sujets au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les sujets à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les sujets en IRT, comparativement aux sujets à fonction rénale normale, l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0-inf du GS-331007 chez les sujets au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les sujets au stade d'IRT par rapport aux sujets avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.

 

L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53 %) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18 % de la dose administrée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi de Sovaldi n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des sujets infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux sujets à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la dose de sofosbuvir n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez l'enfant (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une corrélation a été observée entre l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n'est ressorti comme un marqueur global prédictif de l'efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.

Sovaldi existe aussi sous ces formes

Sovaldi