Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Topotécan
laboratoire: Accord Healthcare France

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 1 mL
Toutes les formes

Précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la posologie, et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Comme c'est le cas pour d'autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant au sepsis et des décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités par le Topotécane (voir rubrique Effets indésirables).

Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des décès liés à des colites neutropéniques ont été rapportés au cours d'essais cliniques réalisés avec le Topotécane. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le Topotécane a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, certaines ayant eu une issue fatale (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent: antécédents de pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance hématopoïétique. Les patients doivent être suivis afin de détecter de potentiels signes pulmonaires révélateurs d'une pneumopathie interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit être interrompu si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec le cisplatine, est fréquemment associé à des thrombocytopénies avec retentissement clinique. Cela doit être pris en considération lors de la prescription de Topotécane, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru d'hémorragie de la tumeur.

Conformément aux attentes, les patients dont l'indice de performance est faible (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que fièvre, infection et sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment de l'administration du traitement est importante, car elle permet de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé jusqu'à l'indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 g/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser le Topotécane chez ces patients.

Un petit nombre de patients atteints d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voie intraveineuse de 1,5 mg/m2 pendant cinq jours, toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du Topotécane a été observée. Toutefois, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie chez ce groupe de patients.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le Topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours d'une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes.

Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec d'autres agents de chimiothérapie, une réduction des doses de chacun de ces médicaments peut être nécessaire afin d'améliorer la tolérance. Cependant, en cas d'association à des sels de platine, il existe une interaction spécifique dépendante de la séquence d'administration ; l'interaction est différente selon que le sel de platine est administré au jour 1 ou au jour 5 de l'administration du Topotécane. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du Topotécane, une dose plus faible de chacun des agents doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des agents qui peut être donnée lorsque le sel de platine est administré au 5ème jour de l'administration du Topotécane.

Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'AUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres chimiothérapies cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par Topotécane.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le Topotécane était responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane, et pendant au moins six mois après l'interruption du traitement.

Grossesse

Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des risques potentiels pour le foetus, et un conseil génétique est recommandé. Le Topotécane ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le Rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Cependant, comme d'autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, la prudence est requise en ce qui concerne la conduite ou l'utilisation de machines au cas où une fatigue ou une asthénie persistent.

Comment ça marche ?

Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que Topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (ET 22), correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Le Topotécane a également montré un volume de distribution élevé, près de 132 I (ET 57), et une demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du Topotécane lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéines plasmatiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du Topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou similaire à celle de la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a été identifié dans l'urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose intraveineuse de Topotécane administrée sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans l'urine. L'élimination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7%. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7% (entre 4 et 9%) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, le Topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane est diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h//m2 comparé à 21,3 l/h//m2 [n = 9]) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à environ 67% par rapport aux patients du groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport au groupe témoin.

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 41 et 60 l/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a été réduite à 34 % de sa valeur chez les patients du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du Topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions définitives.

Topotecane Accord existe aussi sous ces formes

Topotecane Accord