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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
14/12/2017

TRACLEER 625 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Bosentan
laboratoire: Actelion France

Comprimé pelliculé
étui de 56
Toutes les formes

Indication

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L'efficacité a été démontrée dans :


•           l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable)


•           l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle


significative associée


•           l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt


gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.


 


Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)


 


Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Posologie TRACLEER 625 mg comprimé pelliculé étui de 56

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L'efficacité a été démontrée dans :


•           l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable)


•           l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle


significative associée


•           l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt


gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.


 


Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)


 


Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Contre indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

  • Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT), supérieurs à 3 x la limite supérieure de la normale (LNS) avant la mise en route du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

  • Association à la cyclosporine A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

  • Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

  • Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes fiables de contraception (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement)

Effets indésirables Tracleer


Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dans différentes indications thérapeutiques, un total de 2 486 patients ont été traités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2 000 mg, et 1 838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme des événements se produisant chez au moins 1 % des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (11,5 %), des œdèmes/rétentions hydrosodées (13,2 %), des anomalies des tests de la fonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution de l'hémoglobinémie (9,9 %).


Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et des diminutions du taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).


Les événements indésirables/effets indésirables rapportés dans 20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo et depuis la commercialisation du bosentan sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à

< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Il n'apparaît pas de différence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirables en fonction de l'indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.


Classe organe

Fréquence

Evénement indésirable

Troubles hématologique et lymphatique

Fréquent

Anémie, diminution du taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.)

Non connu

Anémie ou diminution du taux

d'hémoglobine nécessitant une transfusion sanguine¹

Peu fréquent

Thrombocytopénie¹

Peu fréquent

Neutropénie, leucopénie¹

Troubles du système immunitaire

Fréquent

Réaction d'hypersensibilité (incluant dermatites, prurit et rash cutané)²

Rare

Anaphylaxie et/ou angio-œdème

Troubles du système nerveux

Très fréquent

Céphalées³

Fréquent

Syncope¹,4


Affections oculaires

Non connu

Vision trouble1

Troubles cardiaques

Fréquent

Palpitations¹,4

Troubles d'origine vasculaire

Fréquent

Bouffées vasomotrices

Fréquent

Hypotension¹,4

Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux

Fréquent

Congestion nasale¹

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent

Reflux gastro-œsophagien Diarrhée

Troubles hépato-biliaires

Très fréquent

Anomalie du bilan hépatique (voir section 4.4)

Peu fréquent

Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite (incluant une possible aggravation d'une hépatite sous-jacente) et/ou un ictère¹ (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Rare

Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique¹

Affection de la peau et du tissu sous-cutanée

Fréquent

Erythème

Troubles généraux et aux sites

d'administration

Très fréquent

Œdème, rétention hydrosodée5

¹Données provenant de l'expérience depuis la commercialisation du bosentan, les fréquences sont basées sur le modèle statistique des données des essais cliniques contrôlés versus placebo.

² Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9 % des patients sous bosentan et 9,1 % des patients sous placebo.

³Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sous bosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dus à la pathologie sous-jacente.

5Œdèmes ou rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2 % des patients sous bosentan et 10,9 % des patients sous placebo.


Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont été rapportés après un traitement prolongé par Tracleer chez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de comorbidité multiples. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cas soulignent l'importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec Tracleer, et la nécessité de se conformer aux recommandations telles qu'elles figurent ci-dessus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Population pédiatrique


Études cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique non contrôlée conduite en ouvert avec le bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3 : n = 19, âge médian : 10 ans [allant de 3 à 15 ans], dose : 2 mg/kg deux fois par jour ; durée de traitement : 12 semaines), le profil de tolérance a été similaire à celui observé dans les études pivots chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans l'étude BREATHE-3, les effets indésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21 %), céphalées (16 %), et anomalies de la fonction hépatique (16 %).


Une analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées menées dans l'HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimés dispersibles (FUTURE 1/2, FUTURE 3 / Extension) a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou 4 mg/kg deux fois par jour (n = 36). À l'inclusion, 6 enfants étaient âgés de 3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et 79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de 71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).


Le profil de tolérance, dans cette analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées, a été similaire à celui observé dans les études pivots chez les patients adultes atteints d'HTAP, excepté pour les infections qui

ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (69,0 % vs 41,3 %). Cette différence dans la fréquence de survenue des infections peut être due en partie à une exposition médiane au traitement plus longue dans la population pédiatrique (médiane de 71,8 semaines) par rapport à la population adulte (médiane de 17,4 semaines). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les infections des voies respiratoires supérieures (25 %), hypertension pulmonaire (artérielle) (20 %), rhinopharyngite (17 %), fièvre (15 %), vomissements (13 %), bronchite (10 %), douleurs abdominales (10 %) et diarrhée (10 %). Il n'y avait pas de différence dans la fréquence de survenue des événements indésirables entre les patients de moins et de plus de 2 ans; cependant ces observations ne reposent que sur 21 enfants de moins de 2 ans, dont

6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Les événements indésirables de type anomalie du bilan hépatique et anémie/diminution du taux d'hémoglobine sont survenus chez respectivement 9 % et 5 % des patients.


Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, conduite dans l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), un total de 13 nouveau-nés ont été traités avec le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (contre 8 patients qui ont reçu du placebo).

La durée médiane de traitement par bosentan ou par le placebo a été respectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) et 4,0 jours (allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et le groupe des patients recevant du placebo ont été, respectivement, l'anémie ou la diminution du taux d'hémoglobine (7 et 2 patients), l'œdème généralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).


Anomalies biologiques


Anomalies des tests hépatiques


Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et elles restaient souvent asymptomatiques. Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés.


Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas clairement établi. Ces augmentations de l'activité sérique des aminotransférases peuvent régresser spontanément malgré la poursuite du traitement par Tracleer à la dose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observées chez 11,2 % des patients traités par le bosentan contre 2,4 % des patients traités par placebo. Des élévations jusqu'à ≥ 8 x LSN ont été observées chez 3,6 % des patients traités par le bosentan et 0,4 % des patients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations de la bilirubine (≥ 2 x LSN) sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2 % (5 patients) traités par le bosentan et 0,3 % (6 patients) sous placebo.


Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans les études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, des élévations des aminotransferases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observées chez 2 % des patients.


Dans l'étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités par le bosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de 10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) il n'y a eu aucun cas d'élévation des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN pendant le traitement, mais un cas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par bosentan.


Hémoglobine


Dans les études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0 % des patients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans l'analyse groupée de 100 enfants atteints d'HTAP inclus dans les études pédiatriques non contrôlées FUTURE-1/2 et FUTURE-3 /Extension, une diminution du taux d'hémoglobine en dessous de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 10,0 % des patients. Il n'a pas été rapporté de diminution en dessous de 8 g/dl.


Dans l'étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traités par le bosentan ont montré une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale jusqu'à des valeurs en dessous de la limite inférieure de la normale.


Déclaration des effets indésirables suspectés

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La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation de mise sur le marché est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.




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