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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
14/12/2017

TRACLEER 125 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Bosentan
laboratoire: Actelion France

Comprimé pelliculé
étui de 56
Toutes les formes

Précautions d'emploi


L\'efficacité de Tracleer n\'a pas été établie chez les patients atteints HTAP sévère. En cas de dégradation de l\'état clinique, le relais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de la maladie (tel que l\'époprosténol) sera envisagé (voir rubrique Posologie et mode d\'administration).


Le rapport bénéfice/risque du bosentan n\'a pas été établi chez les patients atteints d\'HTAP de classe fonctionnelle OMS I.

Le traitement par Tracleer ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.


Il n\'a pas été démontré que Tracleer a un effet bénéfique sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants. Fonctions hépatiques

L\'augmentation des taux sériques d\'aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec le bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuvent également apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Cette augmentation de l\'activité sérique des transaminases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l\'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D\'autres mécanismes qui n\'ont pas encore été clairement déterminés pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno- allergique ou la possibilité d\'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d\'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions), peut augmenter le risque d\'atteinte hépatique. Cependant peu de données sont disponibles.


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Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. De plus, un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.


Recommandations en cas d\'augmentation des taux sériques d\'ALAT/ASAT


Taux d\'ALAT/ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance

> 3 et ? 5 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilan hépatique ; si l\'augmentation est confirmée, une décision doit être prise au cas par cas pour, soit continuer le traitement par Tracleer, éventuellement à une posologie réduite, soit arrêter le traitement par Tracleer (voir rubrique Posologie et mode d\'administration). Le contrôle des aminotransférases doit être poursuivi au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Tracleer devra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.

> 5 et ? 8 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilan hépatique ; si l\'augmentation est confirmée, le traitement doit être arrêté et les aminotransférases contrôlées au moins toutes les 2 semaines. Si les taux de transaminases reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Tracleer pourra être envisagée en respectant les modalités décrites ci-dessous.

> 8 LSN Le traitement doit être arrêté et Tracleer ne doit pas être réintroduit.


Dans le cas de signes cliniques évocateurs d\'une atteinte hépatique (nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal [arthralgies, myalgies, fièvre]), l\'administration de Tracleer doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.

Réintroduction de Tracleer :

La reprise du traitement par Tracleer après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L\'avis d\'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Tracleer, il conviendra de respecter les recommandations détaillées dans la rubrique Posologie et mode d\'administration.

Les taux d\'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.

LSN = limite supérieure de la normale


Taux d\'hémoglobine


Des cas de diminutions dose-dépendantes du taux d\'hémoglobine ont été observés au cours du traitement par bosentan (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d\'hémoglobine induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d\'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d\'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d\'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis la commercialisation, des cas d\'anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).


Femmes en âge de procréer


Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale. Compte tenu, d\'une part, du risque d\'aggravation de l\'hypertension artérielle pulmonaire par la grossesse et, d\'autre part, des effets tératogènes du bosentan chez l\'animal :


  • un traitement par Tracleer ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sauf si elles utilisent une méthode de contraception fiable et si le résultat du test de grossesse réalisé avant la mise sous traitement est négatif,

  • une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthode contraceptive utilisée pendant le traitement par Tracleer,

  • il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois afin de pouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.


Pour plus d\'informations, se référer aux rubriques Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions et Grossesse et allaitement. Maladie pulmonaire veino-occlusive

Des cas d\'œdème pulmonaire ont été rapportés lors de l\'administration de médicaments vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaire veino-occlusive. Par conséquent, si des signes d\'œdème pulmonaire apparaissent au cours de l\'administration de Tracleer chez des patients souffrant d\'hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d\'une maladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de la période de surveillance ayant suivi la date de première commercialisation, de rares cas d\'œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Tracleer chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive était suspecté.


Patients atteints d\'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche


Aucune étude spécifique n\'a été réalisée chez des patients souffrant d\'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche. Toutefois, 1 611 patients (804 patients traités par le bosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d\'insuffisance cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation de l\'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement par bosentan,

probablement en raison d\'une augmentation de la rétention hydrosodée. Les manifestations signalées dans cet essai témoignant d\'une rétention hydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, une diminution du taux d\'hémoglobine et une augmentation de l\'incidence des œdèmes des membres inférieurs. A la fin de cet essai, il n\'a été observé aucune différence sur le nombre total d\'hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patients traités par le bosentan et le groupe de patients traités par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétention hydrosodée (par ex. : prise de poids), en particulier chez les patients présentant une dysfonction systolique sévère. En cas d\'apparition de signes évocateurs d\'une rétention hydrosodée, l\'augmentation ou la mise en route d\'un traitement diurétique sont recommandées. Un traitement diurétique doit être envisagé d\'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par Tracleer.


Hypertension artérielle pulmonaire associée à l\'infection par le virus de l\'immunodéficience humaine (VIH)


Il existe des données limitées provenant d\'études cliniques sur l\'utilisation de Tracleer chez des patients souffrant d\'HTAP associée à l\'infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une étude spécifique d\'interaction entre le bosentan et l\'association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis en évidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont les valeurs maximales ont été observées au cours des 4 premiers jours de traitement (voir rubrique Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions). Lors de l\'initiation d\'un traitement par Tracleer chez des patients qui nécessitent un traitement par des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, il convient de rester vigilant tout particulièrement en ce qui concerne le risque éventuel d\'hypotension ou d\'altération du bilan hépatique. Une augmentation du risque de toxicité hépatique à long terme et des événements indésirables hématologiques ne peut être écartée quand Tracleer est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux. En raison de la possibilité d\'interactions liées à l\'effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions), susceptibles d\'affecter l\'efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent également être surveillés attentivement en ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.


Hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)


Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l\'évaluation de la sécurité du bosentan, a été conduite pendant 12 semaines chez 11 patients atteints d\'hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification de GOLD). Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturation artérielle en oxygène ont été observées, et l\'événement indésirable le plus fréquent était la dyspnée régressant à l\'arrêt du bosentan.


Utilisation concomitante avec d\'autres médicaments


L\'utilisation concomitante de Tracleer et de cyclosporine A est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions). L\'utilisation concomitante de Tracleer avec du glibenclamide, du fluconazole et de la rifampicine n\'est pas recommandée. Pour plus de détails, se référer à la rubrique Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions.


L\'administration concomitante d\'un inhibiteur du CYP3A4 et d\'un inhibiteur du CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par Tracleer (voir rubrique Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions).


Interactions avec d'autres médicaments


Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d\'une diminution de l\'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l\'initiation, un changement de posologie ou l\'arrêt du traitement concomitant par Tracleer.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L\'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L\'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n\'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d\'association de ce type de produits.


Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4 : L\'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n\'est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons, l\'administration concomitante d\'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l\'itraconazole ou le ritonavir) et d\'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d\'un traitement par Tracleer n\'est pas recommandée.


Cyclosporine A : L\'administration concomitante de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et de bosentan est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. A l\'état d\'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Cette interaction s\'explique très probablement par une inhibition des protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par la cyclosporine. Les concentrations plasmatiques de cyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d\'environ 50 %. Cette observation est très probablement liée à l\'effet inducteur du bosentan sur le CYP3A4.


Tacrolimus, sirolimus : L\'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer n\'a pas été étudiée chez l\'homme. Néanmoins, de façon analogue à l\'interaction observée avec la cyclosporine A, une augmentation de la concentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d\'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer. De même, une diminution de la concentration plasmatique du tacrolimus et du sirolimus est également attendue. En conséquence, l\'administration concomitante de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus n\'est pas recommandée. Chez les patients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convient de rester particulièrement vigilant quant à la survenue d\'effets indésirables liés à Tracleer et de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus.


Glibenclamide : L\'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40 % la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29 %. De plus, une augmentation de la fréquence de l\'élévation des taux sériques d\'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l\'élévation des taux sériques d\'aminotransférases hépatiques. Cette association ne doit pas être utilisée. Aucune donnée n\'est disponible sur l\'association de Tracleer avec les autres sulfonylurées.


Rifampicine : L\'administration concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains de bosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4, a entraîné une diminution de 58 % de la concentration plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90 % chez l\'un des sujets. Par conséquent, une diminution significative de l\'effet du bosentan est attendue en cas d\'administration concomitante avec la rifampicine. Des données concernant l\'utilisation concomitante avec

d\'autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. : la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [hypericum perforatum]) font défaut, néanmoins une diminution de l\'exposition systémique du bosentan est attendue. Une réduction cliniquement significative de son efficacité ne peut être exclue dans ces situations.


Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir) : L\'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné des concentrations

plasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au 9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiques n\'étaient plus qu\'environ 5 fois supérieures à celles obtenues avec le bosentan administré seul. Ces résultats

s\'expliquent très probablement par un effet inhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes et le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de la clairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par Tracleer devra donc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant par Tracleer et l\'association lopinavir + ritonavir ou les autres inhibiteurs de protéase utilisés en association avec le ritonavir en tant que potentialisateur de l\'effet.


Après administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, les concentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir ont diminué dans des proportions non cliniquement significatives (diminution d\'environ 14 % et 17 %, respectivement). Toutefois, l\'effet inducteur du bosentan peut ne pas avoir atteint son maximum, ce qui en pratique ne permet pas d\'exclure la possibilité d\'une diminution plus importante des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenir une étroite surveillance de l\'activité antirétrovirale des traitements de l\'infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec les autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d\'emploi).


Autres médicaments antirétroviraux : En l\'absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut être formulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l\'hépatotoxicité de la nevirapine qui pourrait potentiellement s\'ajouter à celle du bosentan, il est recommandé de ne pas associer ces traitements.


Contraceptifs hormonaux : Lors de l\'administration concomitante de bosentan 125 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, et d\'une dose unique d\'un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 µg d\'éthinylestradiol, il a été mis en évidence une diminution de l\'aire sous la courbe (ASC) de la noréthistérone et de l\'éthinylestradiol de respectivement 14 % et 31 %. Les réductions d\'exposition allaient respectivement jusqu\'à 56 % et 66 %, pour certaines patientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale, quelle que soit sa voie d\'administration (orale, injectable, transdermique ou implantable), ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques Mises en garde et précautions d\'emploi et Grossesse et allaitement).


Warfarine : L\'administration concomitante de bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant

6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29 % et de 38 %, respectivement. Au cours des essais cliniques, l\'administration concomitante de bosentan et de warfarine chez des patients atteints d\' HTAP n\'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l\'INR ni de modifications de la dose efficace de warfarine (comparaison réalisée entre l\'inclusion et la fin de l\'essai clinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études cliniques, en raison d\'un changement de l\'INR ou d\'un effet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan et chez ceux traités par placebo.

Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d\'autres anticoagulants oraux n\'est nécessaire lors de l\'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l\'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d\'initiation et d\'augmentation de posologie.


Simvastatine : L\'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l\'acide ?-hydroxylé, de 34 % et de 46 % respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n\'ont pas été modifiées par l\'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu\'une adaptation de la posologie, si besoin, doivent être envisagées.


Kétoconazole : L\'administration concomitante, pendant 6 jours, de bosentan 62,5 mg deux fois par jour et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d\'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n\'est à prévoir.

Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d\'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l\'itraconazole ou le ritonavir). Toutefois, l\'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une augmentation du risque d\'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.


Epoprosténol : Des données limitées provenant d\'un essai (AC-052-356, BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l\'époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations

maximales (Cmax) et d\'aires sous la courbe (ASC), après administrations uniques et répétées, similaires chez les patients ayant reçu ou non de l\'époprosténol par voie intraveineuse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Sildénafil : Lors de l\'utilisation concomitante de bosentan 125 mg, 2 fois par jour (état d\'équilibre), et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (état d\'équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63 % de l\'aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50 % de l\'aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence est recommandée en cas d\'administration concomitante.


Digoxine : L\'administration concomitante, pendant 7 jours, de bosentan à la dose de 500 mg deux fois par jour et de digoxine diminue l\'ASC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12 %, 9 % et 23 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n\'a a priori aucune incidence clinique.


Population pédiatrique

Les études d\'interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement dans la population adulte.


Grossesse et allaitement


Grossesse


Les études réalisées chez l\'animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n\'existe pas de données fiables sur l\'utilisation de Tracleer chez la femme enceinte. Le risque n\'est toujours pas connu dans la population humaine.

L\'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Femmes en âge de procréer

Avant l\'initiation d\'un traitement par Tracleer chez la femme en âge de procréer, l\'absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent être informés qu\'en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique Interactions avec d\'autres médicaments et autres formes d\'interactions). Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, implantables ou transdermiques) mais il conviendra de leur recommander d\'utiliser une méthode de contraception complémentaire ou d\'avoir recours à une autre méthode de contraception fiable. En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté en fonction de la patiente, l\'avis auprès d\'un gynécologue est recommandé. Il existe un risque d\'échec de la contraception hormonale au cours d\'un traitement par Tracleer. De plus, la survenue d\'une grossesse constitue un facteur aggravant de l\'hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent, afin de détecter la survenue d\'une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.


Allaitement


Il n\'existe pas de données sur le passage du bosentan dans le lait maternel. En conséquence, l\'allaitement n\'est pas recommandé pendant le traitement par Tracleer.


Fertilité


Les études chez l\'animal ont montré des effets du bosentan sur les testicules (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans une étude clinique évaluant les effets du bosentan sur la fonction testiculaire chez les patients de sexe masculin présentant une HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de la concentration des spermatozoïdes d\'au moins 42 % par rapport à la valeur à l\'inclusion dans l\'essai après 3 ou 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques chez l\'animal, il ne peut être exclu que le

bosentan puisse avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse chez l\'Homme. Chez les enfants de sexe masculin, un impact à long terme sur la fertilité après traitement par bosentan ne peut être exclu.


Effet sur la conduite de véhicules


Aucune étude spécifique n\'a été conduite pour évaluer l\'effet de Tracleer sur l\'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, Tracleer peut entraîner une hypotension, accompagnée de sensations vertigineuses, de vision trouble ou de syncopes qui peuvent avoir une influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.


Comment ça marche ?


La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez les volontaires sains. Des données restreintes montrent que l\'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une HTAP est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.


Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose et temps-dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l\'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu\'à

500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l\'ASC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.


Absorption


Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan est d\'approximativement 50 % et n\'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.


Distribution


Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98 %), principalement l\'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes.


Un volume de distribution (Vss) d\'environ 18 litres a été déterminé après une administration intraveineuse de 250 mg.


Biotransformation et élimination


Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, la clairance est de 8,2 l/h. La demi-vie terminale d\'élimination est de 5,4 h.


Après l\'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50 -65 % des concentrations observées après l\'administration d\'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L\'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.


Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3 % de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.


Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par la bile. Chez les patients adultes, l\'exposition au métabolite actif est supérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant des signes évocateurs de cholestase, l\'exposition au métabolite actif peut être augmentée.


Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d\'hépatocytes.


In vitro, le bosentan n\'a pas d\'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n\'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.

Pharmacocinétique dans des populations particulières


Compte tenu de l\'ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l\'âge dans la population adulte.


Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés dans la population pédiatrique dans quatre études cliniques (études BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques). En raison de données limitées chez les enfants âgés de moins de 2 ans, la pharmacocinétique dans cette catégorie d\'âge n\'est pas clairement établie.


L\'étude AC-052-356 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, (BREATHE-3) a évalué la pharmacocinétique après administration unique ou répétée du bosentan en comprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans, présentant une HTAP et ayant reçu une dose de bosentan de 2 mg/kg deux fois par jour déterminée en fonction de leur poids corporel. Les résultats ont montré une diminution de l\'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d\'auto-inducteur enzymatique du bosentan. Les valeurs moyennes de la surface sous la courbe (ASC [CV %]) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3 496 (CV : 49 %), 5 428 (CV : 7 9 %), et 6 124 (CV : 27 %) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de la surface sous la courbe (ASC) de 8 149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d\'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l\'état stable, l\'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d\'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43 %, 67 %, et 75 % de la valeur observée chez l\'adulte.


Dans l\'étude AC-052-365 (FUTURE 1), le bosentan en comprimés dispersibles a été administré à 36 enfants âgés de 2 à 11 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Aucune linéarité n\'était observée à ces posologies dans la mesure où, à l\'état d\'équilibre, les concentrations plasmatiques et les surfaces sous la courbe (ASC) de bosentan aux doses per os de 2 et 4 mg/kg étaient similaires (ASC : 3577 ng.h/mL pour

  1. mg/kg 2 fois par jour et 3 371 ng.h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. L\'exposition moyenne mesurée chez ces enfants était environ la moitié de l\'exposition moyenne mesurée chez les adultes qui recevaient 125 mg deux fois par jour correspondant à la posologie d\'entretien préconisée chez les adultes, mais il apparaissait de larges zones de recouvrement avec les résultats de l\'exposition obtenus chez les adultes.


    Dans l\'étude AC-052-373 (FUTURE- 3), utilisant des comprimés dispersibles, l\'exposition au bosentan chez les patients traités avec 2 mg/kg deux fois par jour était comparable à celle observée dans l\'étude

    FUTURE 1. Dans la population totale de l\'étude (n = 31) la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour a entraîné une exposition journalière de 8 535 ng•h/ml ; l\'ASC était de 4 268 ng•h/ml (CV : 61 %). Chez les patients âgés de 3 mois à 2 ans, l\'exposition quotidienne était de 7 879 ng•h/ml ; l\'ASC était de

  2. 939 ng•h/ml ; (CV : 72 %). Chez les patients âgés de 3 mois à 1 an (n = 2), l\'ASC était de 5 914 ng•h/ml (CV : 85 %) et chez les patients âgés de plus de 1 an à 2 ans (n = 7), l\'ASC était de 3 507 ng•h/ml (CV :

70 %). Chez les patients de plus de 2 ans (n = 22) l\'exposition journalière était de 8 820 ng•h/ml, l\'ASC était de 4 410 ng•h/ml (CV : 58 %). Une dose de bosentan de 2 mg/kg trois fois par jour n\'a pas augmenté l\'exposition systémique (l\'exposition journalière était de 7 275 ng•h/ml, CV : 83 % n = 27).


Au vu des résultats des études BREATHE-3 FUTURE-1 et FUTURE3 il semble que l\'exposition au bosentan atteigne un plateau chez l\'enfant à partir de doses plus faibles que chez l\'adulte et que, en conséquence, l\'administration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 fois par jour (4 mg/kg deux fois par jour ou 2 mg/kg trois fois par jour) chez l\'enfant n\'entraînera pas d\'augmentation des expositions systémiques.


Dans l\'étude AC-052-391 (FUTURE- 4) menée chez les nouveau-nés, les concentrations sanguines en bosentan ont augmenté lentement et de façon continue sur le premier intervalle de dose, résultant en une faible exposition (l\'ASC de 288 ng•h/ml, n = 11). À l\'état d\'équilibre, la surface sous la courbe des concentrations sanguines était de 6 165 ng•h/ml (CV : 133 % n = 7), ce qui est correspond à l\'exposition

observée chez les patients adultes atteints d\'HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et en tenant compte d\'un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.


Les conséquences de ces résultats en termes d\'hépatotoxicité ne sont pas connues. Le sexe et l\'administration concomitante d\'époprosténol n\'ont pas eu d\'effet significatif sur le profil pharmacocinétique du bosentan.


Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d\'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n\'a été observée. Les ASC à l\'état d\'équilibre du bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9 % et de 33 % respectivement, chez les patients atteints d\'insuffisance hépatique légère par rapport à celles des volontaires sains.


La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principal Ro 48-5033 en cas d\'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a été évaluée au cours d\'une étude ayant inclus 5 patients présentant une hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et une insuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patients présentant une HTAP d\'origine différente et une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d\'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l\'aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques du bosentan à l\'état d\'équilibre était de 360 [IC à 95 % : 212-613] ng.h/ml, soit 4,7 fois supérieure à celle observée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale (76,1 [IC à 95 % : 9,07-638] ng.h/ml). L\'aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques du métabolite actif Ro 48-053 était de 106 [IC à 95 % : 58,4-192] ng.h/ml dans le groupe de patients atteints d\'insuffisance hépatique modérée soit 12,4 fois supérieure à celle observée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale (8,57 [IC à 95 % : 1,28 - 57,2] ng.h/ml). Bien que cette étude se rapporte à un nombre limité de patients, avec une importante variabilité, ces données reflètent une augmentation importante de l\'exposition systémique au bosentan et à son métabolite principal Ro 48-5033 chez les patients atteints d\'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).


Le profil pharmacocinétique du bosentan n\'a pas été étudié chez les patients atteints d\'insuffisance hépatique de la classe C de Child-Pugh. Tracleer est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications).


Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d\'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10 %. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d\'environ deux fois chez ces patients, en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale. Aucune modification de la posologie n\'est nécessaire chez les patients souffrant d\'insuffisance rénale. Il n\'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l\'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique Posologie et mode d\'administration).




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