Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

VIREAD 33 mg/g

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ténofovir disoproxil
laboratoire: Gilead Sciences Internat

Granulé
Boîte de 1 Flacon (+ cuillère-mesure) de 60 g de
Toutes les formes
101,57€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 102,39 €

Précautions d'emploi

Informations générales

Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B).

Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que le fumarate de ténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VIH ou du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doivent continuer à être prises.

Co-administration d'autres médicaments

- Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.

- Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

- La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques

Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Effets rénaux et osseux dans la population adulte

Effets rénaux

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance rénale

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, et notamment les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Co-administration et risque de toxicité rénale

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation actuelle ou récente d'un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2). Si l'administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d'effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. A moins d'être réellement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance rénale

La tolérance rénale du fumarate de ténofovir disoproxil n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la dose quotidienne doit être adaptée et et la fonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Effets osseux

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique Effets indésirables).

La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l'initiation du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l'adulte (voir plus haut).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale). La suspicion ou la détection d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d'envisager une interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil. La suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations que celles chez l'adulte s'appliquent (voir plus haut).

Insuffisance rénale

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement.

Effets osseux

Viread peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures ne sont actuellement pas connus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.

Maladie hépatique

Les données concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.

Exacerbations de l'hépatite

Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.

Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par l'hépatite C ou D : Aucunes données ne sont disponibles concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B : En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un traitement par association appropriée d'antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l'hépatite).

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été observée lors de traitements par les analogues nucléosidiques. Les données précliniques et cliniques semblent indiquer que le risque d'apparition d'une acidose lactique, effet de classe des analogues nucléosidiques, lors du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, est faible. Cependant, le ténofovir étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.

Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d' hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Lipodystrophie

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l'éfavirenz.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Chez la personne âgée

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Viread granulés contient du mannitol qui peut présenter un léger effet laxatif.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d'élimination du ténofovir.

Utilisation concomitante non recommandée

Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.

Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine

La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale

Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co- administrés.

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Autres interactions

Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les inhibiteurs de protéase, ainsi que les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase sont listées dans le Tableau 2 ci-dessous (" " représente une augmentation, " " une diminution, " " l'absence de changement, " b.i.d. " signifie deux fois par jour et " q.d. " une fois par jour).

Tableau 2 : Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les autres médicaments

Médicament par classes

thérapeutiques

(dose en mg)

Effets sur les concentrations de

médicament

Pourcentage moyen de variation de

l'ASC, la Cmax, la Cmin

Recommandation

concernant la co-

administration avec

245 mg de ténofovir

disoproxil (sous forme de fumarate)

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir :

ASC : ↓ 25%

Cmax : ↓ 28%

Cmin : ↓ 26%

Ténofovir :

ASC : ↑ 37%

Cmax : ↑ 34%

Cmin : ↑ 29%

Aucune adaptation de la

posologie n'est

recommandée.

L'exposition accrue au

ténofovir pourrait

potentialiser les effets

indésirables du ténofovir,

dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lopinavir/Ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir :

Aucun effet significatif sur les paramètres

pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir.

Ténofovir :

ASC : ↑ 32%

Cmax

Cmin : ↑ 51%

Aucune adaptation de la

posologie n'est

recommandée.

L'exposition accrue au

ténofovir pourrait

potentialiser les effets

indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Darunavir/Ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir :

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir :

ASC : ↑ 22%

Cmin : ↑ 37%

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au

ténofovir pourrait

potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

INTIs

Didanosine

La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Adéfovir dipivoxil

ASC : ↔

Cmax ↔

Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Entécavir

ASC : ↔

Cmax :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec entécavir.

Etudes menées avec d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l'association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.

Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La prescription de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Viread ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH et du VHB au nouveau-né.

Fertilité

On dispose de données cliniques limitées relatives à l'effet du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Comment ça marche ?

Le fumarate de ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.

Absorption

Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la C max , de l'ASC et de la C min , du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng . h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml. Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l'heure de l'administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d'environ 25%. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40% et de la C max d'environ 14%. Après la première prise de fumarate de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C max sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l'état d'équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l'intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µ g/ml.

Biotransformation

Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro d'inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 µ mol/l, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.

Élimination

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistantprotein 4).

Linéarité/non-linéarité

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.

Age

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des pe rsonnes âgées (plus de 65 ans).

Sexe

Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.

Origine ethnique

La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez le s différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 9 ci-dessous). L'exposition au ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) ou 6,5 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)/kg de poids corporel, jusqu'à une dose maximale de 245 mg, par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) une fois par jour.

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d'âges chez les patients pédiatriques

Dose et formulation

Comprimés pelliculés, 245 mg
12 à < 18 ans (n = 8)

Granulés, 6,5 mg/kg
2 à < 12 ans (n = 23)

C max ( µ g/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

ASC tau ( µ g h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Hépatite B chronique : À l'état d'équilibre, l'exposition au ténofovir chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) une fois par jour.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) chez l'adulte (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng . h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30%) ng . h/ml, 6 009 (42%) ng . h/ml et 15 985 (45%) ng . h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.

Les recommandations en matière de dose et d'intervalle d'administration pour les sujets adultes présentant différents degré d'insuffisance rénale ont été déterminées à partir d'une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets adultes non infectés par le VIH et le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est recommandé d'utiliser des doses de 132 mg, 65 mg et 33 mg de granulés de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) une fois par jour chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine (ClCr) calculée est comprise entre 30 et 49 ml/min, entre 20 et 29 ml/min et entre 10 et 19 ml/min, respectivement. Même s'il n'est pas attendu que ces doses reproduisent le profil pharmacocinétique exact du ténofovir chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) à 245 mg, on estime qu'elles présentent le meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les sujets au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une hémodialyse, une dose de 16,5 mg de ténofovir disoproxil après la fin de l'hémodialyse devrait limiter l'accumulation systémique de ténofovir à des expositions à peu près 2 fois supérieures à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) à 245 mg. Cette recommandation posologique compense la nécessité de limiter l'accumulation du médicament tout en essayant de maintenir des concentrations de ténovofir suffisantes pendant l'intervalle d'administration et similaires aux concentrations minimales observées chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) à 245 mg. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n'a pas été étudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C max et de l'ASC 0- du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng . h/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng . h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng . h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.