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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

XGEVA 120 mg solution injectable boîte de 1 flacon de 170 ml

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Rhumatologie
principes actifs: Dénosumab
laboratoire: Amgen Sas

Solution injectable SC
Toutes les formes
348,77€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 349,59 €

Précautions d'emploi

Supplémentation en calcium et vitamine D

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Hypocalcémie

Avant l'instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée.

Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d'hypocalcémie surviennent (voir rubrique Effets indésirables pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie, ou selon l'état clinique du patient.

 

Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d'un traitement par XGEVA.

 

Des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA (voir rubrique Effets indésirables), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.

 

Patients insuffisant rénaux

Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.

 

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'instauration d'un traitement/d'une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs appropriés et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par XGEVA.

Lors de l'évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :

•     puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d'administration (risque plus élevé lors d'une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.

•     cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.

•     traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

•     mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).

 

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par XGEVA. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d'une injection d'une dose de XGEVA.

 

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ONM et à la réduction des facteurs de risque.

 

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA (voir rubrique Effets indésirables). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par XGEVA chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par XGEVA, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

 

Autres

Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d'autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l'ostéoporose).

 

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.

 

Des Tumeurs osseuses à Cellules Géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de Tumeurs osseuses à Cellules Géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de TCG traités par XGEVA.

 

Mise en garde concernant les excipients

XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Lors des essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab (N-telopeptide urinaire corrigé par la créatinine, NTx/Cr) n'ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de XGEVA chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la gestation à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à la dose humaine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

XGEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception hautement efficace. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.

 

Les femmes qui débutent une grossesse au cours du traitement par XGEVA doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.


Allaitement

Le passage du denosumab dans le lait maternel humain n'a pas été étudié. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant des complications de l'allaitement post-partum (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La décision d'allaiter ou de traiter par XGEVA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour le nouveau-né/nourrisson et du bénéfice du traitement par XGEVA pour la mère.

 

Les femmes qui allaitent au cours du traitement par XGEVA doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance de l'Allaitement d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.


Fécondité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques.).

Effet sur la conduite de véhicules

XGEVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Après l'administration sous-cutanée de denosumab, la biodisponibilité a été de 62%.


Biotransformation

Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.


Elimination

Chez les patients atteints d'un cancer avancé, recevant des doses multiples de 120 mg toutes les quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du denosumab par un facteur de 2 environ a été observée et l'état d'équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes recevant 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La demi-vie moyenne a été de 28 jours (extrêmes: 14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines.

 

Une analyse de la pharmacocinétique n'a révélé aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique au denosumab en fonction de l'âge (18 à 87 ans), de l'origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur solide. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel.


Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du denosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de doses, mais l'exposition a augmenté de façon quasi dose-dépendante à partir de 60 mg (ou 1 mg/kg). La non-linéarité est probablement due à la saturation de la voie d'élimination à faibles concentrations.


Insuffisance rénale

Lors d'études avec le denosumab (60 mg, n = 55et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant pas d'affection maligne avancée mais divers degrés d'altération de la fonction rénale, nécessitant une dialyse dans certains cas, une analyse a indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab ; l'ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est pas requis. Une surveillance de la fonction rénale n'est pas nécessaire au cours du traitement par XGEVA.


Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du denosumab.


Sujet âgé

Aucune différence globale portant sur la tolérance ou l'efficacité n'a été observée entre des patients âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec XGEVA chez des patients âgés de plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une efficacité et une tolérance comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.


Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique n’a pas été évalué chez l’enfant.